6.1 Какие препараты первой линии используются для лечения эпилептического статуса вне стационара и в стационарных условиях?
6.2 Обоснование
6.3 Мидазолам или диазепам?
6.4 Обоснование
6.5 По истечении какого периода времени болюсное введение бензодиазепина следует считать эффективным? Когда следует начинать внутривенное введение бензодиазепина с постоянной скоростью введения ?
6.6 Обоснование
7 Лечение второй линии
7.1 Обоснование
8 Лечение третьей линии
8.1 Обоснование
9 Что делать, если комплексные меры, включающие лечение первой, второй и третьей линии, а также поддерживающую терапию, по – прежнему не приводят к прекращению судорожной активности?
9.1 Обоснование
10 Когда следует прекратить прием дополнительных противоотечных препаратов ?
10.1 Обоснование
11 Если эпилептический статус прекращен, как мне следует уменьшать обьем лечения?
11.1 Обоснование
12 Руководства и рекомендации по лечению групповых судорожных припадков
12.1 Обоснование
13 Выводы
Введение
Судорожные расстройства, включая эпилептический статус и групповые судорожные приступы, являются распространенными неврологическими проблемами, требующими неотложной медицинской помощи у ветеринарных врачей первичного звена, врачей неотложной помощи и специалистов специализированной практики и связаны с высокой заболеваемостью и смертностью. Эпилептический статус, в частности, остается терапевтической проблемой у животных с уровнем смертности от 25,3% до 38,5%, и может привести к необратимому повреждению головного мозга и системным осложнениям, особенно если лечение откладывается. Осложнения и молекулярные изменения могут возникать на ранних стадиях заболевания. Судороги могут быстро стать самоподдерживающимися и невосприимчивыми к стандартным противосудорожным препаратам.
В ветеринарной медицине было предложено несколько схем лечения и алгоритмов для экстренного лечения судорожных припадков. Однако эти рекомендации основаны в основном на мнениях отдельных экспертов, не имеют официального подтверждения и характеризуются значительными различиями. Несмотря на то, что были опубликованы официальные рекомендации и согласованные заявления по лечению эпилепсии, отсутствуют аналогичные руководства по ведению неотложных судорожных расстройств. Таким образом, целью данных Согласованных рекомендаций является унификация существующей практики и установление основанных на фактических данных руководящих принципов и согласия между сертифицированными специалистами, которые могут служить рекомендациями по надлежащему лечению эпилептического статуса и групповых судорожных приступов у собак и кошек.
2 Определение и классификация
2.1 Продолжительность и частота встречаемости
Судорожные припадки считаются чрезвычайной ситуацией, когда их продолжительность увеличивается и они не являются самоограничивающимися, или когда они происходят в виде серий с короткими интервалами. Традиционно припадки можно определить как “кратковременные” или “продолжительные”, если их продолжительность составляет менее 5 или от 5 до 30 минут соответственно. По данным Международной лиги по борьбе с эпилепсией (ILAE) и Американского общества по борьбе с эпилепсией (AES), эпилептический статус относится к непрерывной судорожной активности, или > одного последовательного припадка без полного восстановления сознания в промежутке между ними, продолжительностью >30 минут. Временные рамки в 30 минут были основаны на продолжительности конвульсивного эпилептического статуса, которая необходима для того, чтобы вызвать необратимые осложнения и повреждение нейронов. Однако, поскольку большинство припадков кратковременны, а если припадок длится более 5 минут, то, скорее всего, он будет продолжительным и, возможно, не будет самоограничивающимся, исследователи и клиницисты повсеместно приняли 5-минутные временные рамки в качестве определяющего элемента эпилептического статуса.
Ограничение длительности припадка 5 минутами позволяет (i) минимизировать риск системных и мозговых осложнений, связанных с непрерывной судорожной активностью, достигающей 30 минут, (ii) предотвратить ухудшение прогноза и лекарственной устойчивости, связанных с увеличением продолжительности неконтролируемой судорожной активности, и (iii) ограничить любые потенциально неблагоприятные исходы и побочные эффекты, связанных с длительным применением нескольких терапевтических (включая анестезию) вмешательств при кратковременных и самоограничивающихся приступах.
Соответственно, ILAE пересмотрела определение эпилептического статуса, включив в него оба этих жизненно важных момента времени, и определяет эпилептический статус как любой длительный судорожный припадок, длящийся более 5 минут. В частности, “ эпилептический статус - это состояние, возникающее либо в результате сбоя механизмов, ответственных за прекращение судорожных припадков, либо в результате запуска механизмов, которые приводят к аномально длительным судорожным припадкам (по истечении времени T1 = 5 минут).; это состояние, которое может иметь долгосрочные последствия (по истечении времени T2 = 30 минут), включая гибель нейронов и изменение нейронных сетей.”
Аналогичный временной интервал в 5 минут был использован для определения эпилептического статуса Международной ветеринарной целевой группой по эпилепсии (IVETF); целевая группа также включила в свое определение эпилептического статуса ≥ 2 судорожных припадков без восстановления сознания между ними. Это определение эпилептического статуса содержит рекомендации относительно того, когда следует начинать неотложную помощь. В целом, T1 - это момент времени, к которому лечение уже должно было быть начато; T2 представляет собой время, в течение которого прогрессирует повреждение нейронов или самоподдерживающееся изменение нейронных сетей, и, следовательно, это самое позднее время, к которому эпилептический статус должен быть под контролем.
Эпилептический статус можно разделить на 4 стадии, которые различаются по вариантам лечения, чувствительности к применяемым лекарствам и основным патофизиологическим процессам.
Изобр. 1 Иллюстрация стадий эпилептического статуса и их различий в отношении основных патофизиологических процессов и чувствительности к используемым лекарствам.
Групповые (кластерные) припадки у человеков и животных в широком смысле определяются как >2 самоограничивающихся судорожных припадка в течение 24 часов. Групповые припадки, особенно частые, (i) могут представлять риск повреждения нейронов и осложнений, связанных с судорожными припадками, аналогично эпилептическому статусу, (ii) могут прогрессировать до эпилептического статуса, и (iii) маловероятно, что они прекратятся или будут надлежащим образом контролироваться без экстренного медикаментозного лечения.
2.2 Типы и семиология
Согласно ILAE, клинические формы эпилептического статуса у людей дифференцируются на основе двух таксономических критериев: двигательной активности и нарушения сознания. Следовательно, эпилептический статус может быть охарактеризован как (i) эпилептический статус с выраженными двигательными признаками (т.е. конвульсивный эпилептический статус , миоклонический эпилептический статус, фокальный конвульсивный эпилептический статус, тонический эпилептический статус и гиперкинетический эпилептический статус ) или (ii) эпилептический статус без выраженных двигательных симптомов (т.е. неконвульсивный эпилептический статус). Каждый тип может быть снова разделен в зависимости от степени нарушения сознания. Конвульсивный эпилептический статус характеризуется нарушением сознания с генерализованными или генерализованными с фокальным началом двигательными симптомами.
Неконвульсивный эпилептический статус может быть коматозным или некоматозным. Коматозное состояние обычно наблюдается после конвульсивного эпилептического статуса и характеризуется отсутствием какой-либо двигательной активности, хотя может наблюдаться незначительный миоклонус или нистагм. Некоматозный конвульсивный эпилептический статус обычно протекает в форме генерализованного абсансного статуса (например, пациенты-люди могут быть вялыми с измененным поведением, иметь замедленную речь или аномальные движения, включая региональный двусторонний миоклонус век, периоральной области или области верхних конечностей) или в форме фокального эпилептического статуса с нарушением сознания (например, пациенты-люди могут быть разговорчивыми и интерактивными, но при этом испытывать замешательство и вегетативные, сенсорные, зрительные, обонятельные, вкусовые, слуховые или эмоциональные симптомы). В целом, хотя явные судороги при неконвульсивном эпилептическом статусе отсутствуют, наблюдаются едва заметные двигательные симптомы, такие как подергивания, моргание, могут наблюдаться экстрапирамидные симптомы или миоклонус.
Кроме того, несмотря на отсутствие судорожной активности, неконвульсивный эпилептический статус все еще может приводить к повреждению нейронов и клеточным механизмам апоптоза, что делает раннее распознавание и лечение такими же важными, как и при конвульсивном эпилептическом статусе. Иктальная электроэнцефалография является ценным инструментом в диагностике всех видов эпилептического статуса, но наиболее важна при неконвульсивном эпилептическом статусе , поскольку клинические признаки часто малозаметны и неспецифичны. При конвульсивном эпилептическом статусе сочетание клинического диагноза с выявлением двигательной активности, связанной с судорогами, и того факта, что при конвульсивном эпилептическом статусе электроэнцефалограмма может быть перегружена движениями и мышечными артефактами, делает малозначимой ее клиническую ценность.
Аналогичная классификация может быть применена и к животным. Однако широкая клиническая симптоматология конвульсивного эпилептического статуса и неконвульсивного эпилептического статуса , о которой сообщалось у людей, не наблюдалась и официально не описана у животных. Наиболее распространенной формой конвульсивного эпилептического статуса у животных, о которой сообщается, является генерализованный (тонико -клонический) конвульсивный эпилептический статус. Однако, диагноз конвульсивного эпилептического статуса и, в особенности, неконвульсивного эпилептического статуса у ветеринарных пациентов может быть пропущен, главным образом, из-за недостаточного опыта в проведении иктальной электроэнцефалографии. Имеется лишь несколько сообщений об использовании электроэнцефалографии для диагностики неконвульсивного эпилептического статуса.
При отсутствии конвульсивного эпилептического статуса следует подозревать неконвульсивный эпилептический статус у любого животного с длительным периодом измененного сознания (коматозного или некоматозного типа) после успешного купирования судорожных припадков, особенно после отмены любых общих анестетиков или седативных препаратов. Электроэнцефалография должна быть выполнена каждому ветеринарному неврологическому пациенту с нарушением сознания или его отсутствием, чтобы оценить возможность развития неконвульсивного эпилептического статуса и перед применением какого-либо конкретного плана лечения, но комиссия признает, что в большинстве ветеринарных учреждений это может оказаться невозможным.
3.5 Разработка рекомендаций
Рекомендации ACVIM для каждого отдельного варианта лечения были основаны на сочетании двух элементов: (i) текущих данных опубликованных исследований и (ii) экспертного мнения каждого члена комиссии, учитывающего общие знания в данной области. Что касается элемента (i), то для каждого конкретного вмешательства члены комиссии независимо друг от друга собрали и обобщили результаты оценки качества имеющихся фактических данных и результатов лечения по всем исследованиям. Участники указали количество исследований, которые высказались за или против использования каждого вмешательства, и представили шкалу “уровня доказательности” для каждого вмешательства. В частности, шкала “уровня доказательности” была основана на общих оценках качества доказательств в исследованиях и включала:
I — “Высокий уровень доказательности за или против вмешательства”: когда по крайней мере в 2 клинических исследованиях с общей оценкой высокого качества оценивалось использование вмешательства для лечения эпилептического статуса или групповых судорожных припадков у собак или кошек.
II — “Умеренный уровень доказательности за или против вмешательства”: когда по крайней мере в 2 клинических исследованиях с общим средним баллом качества или в 1 клиническом исследовании с общим высоким баллом качества оценивалось использование вмешательства для лечения эпилептического статуса или групповых судорожных припадков у собак или кошек.
III — “Низкий уровень доказательств за или против вмешательства”: при проведении ≥1 клинического исследования с общей оценкой низкого качества или 1 клинического исследования с общей оценкой среднего качества, или когда существуют только фармакокинетические исследования, без каких-либо существующих исследований с общей оценкой высокого качества, оценивающих применение препарата. для лечения эпилептического статуса или групповых судорожных припадков у собак или кошек.
IV — “Противоречивый уровень доказательности”: когда минимум в 2 клинических исследованиях (особенно с общими оценками высокого качества) оценивалось использование конкретного вмешательства для лечения эпилептического статуса или групповых судорожных припадков у собак или кошек в качестве основного результата лечения; однако были получены противоречивые результаты относительно эффективности или безопасности вмешательства. или были показаны оба варианта.
V— “Отсутствие доказательств”: когда не проводилось ни клинических, ни фармакокинетических исследований, оценивающих применение препарата для лечения эпилептического статуса или групповых судорожных припадков у собак или кошек.
Что касается оценки элемента (ii), то она была основана не только на оценке фактических данных, полученных в рамках элемента (i), но и на собственной критической оценке группы (личный опыт и знания, информация об использовании вмешательства в первичной и специализированной клинической практике, обзоры литературы или учебников). Как было описано ранее, в тех случаях, когда результаты ветеринарных клинических или фармакокинетических исследований были ограничены или вообще отсутствовали в отношении использования конкретного вмешательства при неотложных судорожных расстройствах, для поддержки рекомендаций комиссии были привлечены экспериментальные и фундаментальные исследования или исследования на людях.
Шкала рекомендаций ACVIM, использованная авторами для этих Согласованных рекомендаций, включала::
А— Высокая рекомендация: вмешательство, скорее всего, является эффективным и безопасным методом лечения.
В —Умеренная рекомендация: вмешательство, возможно, является эффективным и безопасным методом лечения.
С—Низкая рекомендация: вмешательство, возможно, является недостаточно эффективным и безопасным методом лечения.
Д— Вмешательство не рекомендуется к применению: неэффективное или небезопасное лечение или и то, и другое вместе.
Е — Возможная рекомендация: вмешательство может быть потенциально эффективным и безопасным методом лечения, но в настоящее время его применимость, осуществимость и эффективность ограничены отсутствием доказательств, клинического опыта или того и другого вместе.
Наконец, в дополнение к разработке рекомендаций относительно использования каждого вида вмешательства при эпилептическом статусе и групповых судорожных припадках у собак и кошек, группа авторов Рекомендаций также представила конкретные клинические концепции лечения судорожных припадков в экстренных случаях, подкрепленные современными научными данными, знаниями и клиническим опытом
4 Результаты и рекомендации
Поиск выявил 1892 уникальных упоминания для эпилептического статуса и 1284 для групповых судорожных припадков; 112 исследований (эпилептический статус) и 53 исследования (групповые судорожные припадки) соответствовали критериям скрининга 1-го этапа. После исключения дубликатов остались 87 (эпилептический статус) и 28 (групповые судорожные припадки) исследований, которые вошли во 2-ю стадию скрининга. Из них 38 клинических исследований (эпилептический статус; собаки, n = 36; кошки, n = 5) и 12 клинических исследований ( групповые судорожные припадки; собаки, n = 12; кошки, n = 0), а также поскольку 37 фармакокинетических исследований (собаки, n = 33; кошки, n = 4) соответствовали критериям 2-го этапа, они были отобраны для обзора. В некоторых клинических исследованиях участвовали смешанные популяции собак и кошек.
У собак общее качество доказательств включало 17% (эпилептический статус, n = 6) и 25% (групповые судорожные припадки, n = 3) исследований высокого качества, 50% (эпилептический статус, n = 18) и 58% (групповые судорожные припадки, n = 7) исследований среднего качества и 33% (эпилептический статус, n = 12) и 17% (групповые судорожные припадки, n = 2) исследований низкого качества. У кошек общее качество доказательств включало 20% (эпилептический статус, n = 1) исследований высокого качества, 60% (эпилептический статус, n = 3) исследований среднего качества и 20% (эпилептический статус, n = 1) исследований низкого качества; исследований по групповым судорожным припадкам, основанных на критериях включения, выявлено не было.
Результаты оценки качества доказательств и результатов лечения в каждом исследовании представлены в дополнительных файлах 2-4. Уровень доказательной базы и рекомендации, касающиеся каждого вмешательства, используемого для лечения эпилептического статуса и групповых судорожных припадков, обобщены в дополнительном файле 5 в дополнение к иерархическим пирамидам.
ACVIM пирамида иерархии рекомендаций противосудорожного лечения при эпилептическом статусе у собак
А Высокая рекомендация Мидазолам (внутривенный болюс или внутривенная инфузия с постоянной скоростью; интраназально) – Диазепам (внутривенный болюс) – Пропофол (внутривенный болюс или внутривенная инфузия с постоянной скоростью) – Кетамин (внутривенный болюс или внутривенная инфузия с постоянной скоростью) – Фенобарбитал (внутривенно)
В Умеренная рекомендация Мидазолам (внутримышечно) – Диазепам (внутривенная инфузия с постоянной скоростью; интраназально) - Лоразепам (внутривенно) – Леветирацетам (внутривенно) – Пентобарбитал (внутривенный болюс или внутривенная инфузия с постоянной скоростью) –(Декс)медетомидин - (внутривенный болюс или внутривенная инфузия с постоянной скоростью) - Фосфенитоин (внутривенно) - Дыхательные анестетики
ACVIM пирамида иерархии рекомендаций противосудорожного лечения при эпилептическом статусе у кошек
А Высокая рекомендация В настоящее время отсутствуют
В Умеренная рекомендация Мидазолам (внутривенный болюс или внутривенная инфузия с постоянной скоростью; интраназально) – Диазепам (внутривенный болюс) - Леветирацетам (внутривенно) - Фенобарбитал (внутривенно) - Дыхательные анестетики
С Низкая рекомендация Леветирацетам (орально) - Пентобарбитал (внутривенный болюс или внутривенная инфузия с постоянной скоростью) – Пропофол (внутривенный болюс или внутривенная инфузия с постоянной скоростью)
Д Не рекомендуется к применению Мидазолам (орально) – Диазепам (внутривенная инфузия с постоянной скоростью, орально, эндотрахеально)
Е Возможная рекомендация Мидазолам (интраназально, внутримышечно, ректально, буккально) – Диазепам (интраназально, внутримышечно, ректально, буккально) -Лоразепам ( внутривенно, интраназально, ректально) – Леветирацетам (внутримышечно, ректально) – Топирамат (внутривенно, орально) - Кетамин (внутривенный болюс или внутривенная инфузия с постоянной скоростью) - Декс)медетомидин (внутривенный болюс или внутривенная инфузия с постоянной скоростью, внутримышечно) – Фосфенитоин (внутривенно) - Хлорпромазин (орально) – Аллопрегнанолол (внутривенно, внутримышечно) – Магнезия (внутривенно) – Нейростимуляция
ACVIM пирамида иерархии рекомендаций противосудорожного лечения при групповых судорожных припадках у собак
А Высокая рекомендация Мидазолам (внутривенный болюс или внутривенная инфузия с постоянной скоростью) - Леветирацетам (внутривенно)
В Умеренная рекомендация Мидазолам (интраназально, внутримышечно) – Диазепам ( внутривенный болюс или внутривенная инфузия с постоянной скоростью, интраназально, ректально) - Лоразепам (внутривенно) – Леветирацетам (ректально, орально)
С Низкая рекомендация Мидазолам (буккально) – Леветирацетам (внутримышечно)
Д Не рекомендуется к применению Мидазолам (ректально; орально) – Диазепам (внутримышечно, орально)-Лоразепам (ректально)
5 Конкретные рекомендации по лечению эпилептического статуса
Несмотря на то, что большинство исследований и клиницистов сосредоточены на фармакотерапии эпилептического статуса, подход к неотложной неврологической помощи также включает поддерживающее лечение и тщательный поиск причины, которые одинаково важны для прекращения приступов и обеспечения дальнейшей нейропротекции. Таким образом, устранение осложнений (например, гипертермии, метаболических нарушений, гипоксемии) и первопричины судорог (например, гипогликемия, электролитный дисбаланс) имеет жизненно важное значение для успешного исхода. Такие меры должны быть начаты на ранних стадиях заболевания, параллельно с лечением противосудорожными препаратами.