Эпилептический статус и групповые судорожные припадки у собак и кошек: Согласованные рекомендации ACVIM по лечению 2023г. Часть 2

Начало статьи Эпилептический статус и групповые судорожные припадки у собак и кошек: Согласованные рекомендации ACVIM по лечению 2023г.

Недавний всеобъемлющий обзор, опубликованный членами экспертной группы, содержит дополнительную информацию и фактические данные о преимуществах и ограничениях различных способов применения препаратов. В общем, опыты на собаках показали, что эффективность и безопасность интраназального введения могут быть эквивалентны, а в некоторых клинических условиях даже превосходить внутривенное введение. Это более актуально, когда рассматривается вопрос о времени установки внутривенного катетера собаке, страдающей судорогами. В таких случаях, общий период времени от установления доступа для внутривенного введения до введения внутривенно бензодиазепина может быть более длительным, по сравнению с подготовкой и введением интраназального бензодиазепина. Кроме того, ректальный диазепам который был наиболее часто рекомендуемым средством для лечения эпилептического статуса в домашних условиях, вряд ли будет таким же эффективным или быстродействующим как интраназальный мидазолам для прекращения судорожной активности.

Однако, когда интраназальный мидазолам недоступен, владельцы могут выбрать ректальное введение диазепама (парентеральный препарат), поскольку в некоторых случаях он все еще может привести к благоприятным исходам. Интраназальный способ доставки лекарственных препаратов при эпилептическом статусе обеспечивает ряд преимуществ в качестве метода введения, которые были подробно проанализированы в предыдущих публикациях. Внутримышечное введение мидазолама может быть альтернативным эффективным и безопасным способом лечения эпилептического статуса,, когда внутривенный или интраназальный пути введения невозможны. Уровень доказательности, а также клинические результаты лечения и фармакокинетические характеристики бензодиазепинов и различные способы их применения приведены в дополнительных файлах 2-5.

Хотя оба препарата являются эффективными и безопасными для лечения эпилептического статуса, у собак и кошек, мидазолам можно считать более эффективным и безопасным средством лечения эпилептического статуса, чем диазепам.

Несмотря на то, что существует больше ветеринарных отчетов об использовании диазепама при эпилептическом статусе, особенно у собак, данные, полученные как от людей, так и от животных, показывают, что мидазолам можно считать более сильным бензодиазепином, по сравнению с диазепамом. В одном исследовании на собаках мидазолам продемонстрировал более высокий лечебный эффект при судорогах, вызванных лидокаином, по сравнению с диазепамом. В двух клинических исследованиях на собаках было показано, что мидазолам безопасен и приводит к прекращению судорожных припадков примерно у 70% собак с эпилептическим статусом, независимо от способа введения. В ходе фармакодинамического и энцефалографического исследования на людях было обнаружено, что мидазолам примерно в 5 раз более эффективен, чем диазепам. В систематическом обзоре и мета-анализе у людей с эпилептическим статусом было установлено, что мидазолам превосходит диазепам при введении любым способом для прекращения судорожной активности.

В другом систематическом обзоре, проведенном у людей с опасными судорожными припадками, было показано, что у пациентов, получавших мидазолам по сравнению с диазепамом, время для достижения контроля судорожных припадков и частота их повторения были снижены. Кроме того, в исследовании эпилептического статуса на моделях -мышах лечение мидазоламом приводило к меньшему количеству рецидивов судорожных припадков и более слабой атрофии гиппокампа, потере нейронов, и глиозе, по сравнению с диазепамом или пентобарбиталом. В том же исследовании было показано, что мидазолам обладает сильным противоэпилептическим действием и предотвращает эпилептогенез, следовательно, он был рекомендован в качестве основного метода лечения для эпилептического статуса. Однако авторы Рекомендаций приняли во внимание тот факт, что период полувыведения и продолжительность действия мидазолама у собак могут быть короче, чем у диазепама, что в конечном итоге может потребовать введения мидазолама с постоянной скоростью для достижения устойчивого контроля над приступами.

Наконец, мидазолам приобрел большую популярность при лечении эпилептического статуса из-за его более безопасного лекарственного действия (т.е. угнетение центральной нервной системы и дыхания, вызванное мидазолам, протекает менее тяжело по сравнению с диазепамом и лоразепамом. Однако, в ходе мета-анализа у людей с эпилептическим статусом, риск развития респираторных осложнений, требующих вмешательства, было низким и сходным для обоих бензодиазепинов.

В большинстве ветеринарных исследований, включенных в эти Согласованные рекомендации, не были четко определены клинические сроки, в течение которых лечение противосудорожными препаратами считается эффективным. Большинство текущих рекомендаций основаны на различных неофициальных отчетах или личных мнениях и не указывают четких временных рамок. Однако в 2 клинических исследованиях на собаках бензодиазепины считались эффективными, если судорожная активность прекращалась в течение 5 минут и рецидив не возникал в течение как минимум 10 минут после прекращения. Аналогичные временные рамки для других препаратов спасения, таких как кетамин и фосфенитоин, были использованы в других клинических исследованиях на собаках.

Основываясь на клинических рекомендациях и исследованиях на людях, бензодиазепины должны прекратить судорожную активность в течение 5-10 минут после введения, чтобы считаться эффективными. В соответствии с текущими клиническими данными и тем фактом, что следует избегать задержек в экстренном лечении судорожных припадков, авторы Рекомендаций сочли, что для успешного применения бензодиазепина требуется не более 5 клинических сеансов продолжительностью пять минут. Эти временные рамки также могут быть применены к другим препаратам спасения, используемым при экстренном лечении судорожных припадков.

Что касается временного интервала между первоначальными болюсами бензодиазепина, то, хотя в качестве периода ожидания после введения первого болюса перед введением второго можно рекомендовать не более 5 минут, следует избегать задержек в лечении. Поэтому авторы Рекомендаций рекомендуют сокращать интервал между введениями до 2 минут. 2-минутный интервал может быть разумным сроком ожидания между введениями, основанным на данных клинических исследований. В частности, в двух многоцентровых клинических исследованиях среднее время прекращения приступов после внутривенного введения мидазолама, диазепама и интраназального мидазолама у собак в группе собак, реагирующих на бензодиазепин ,составило 1 минуту (диапазон 0,2-5), 1,25 минуты (диапазон 0,6-4) и 0,8 минуты (диапазон, 0,1-5), соответственно. Кроме того, на основании данных фармакокинетических исследований, у большинства пациентов, участвовавших в исследованиях, максимальный период полувыведения после внутривенного введения бензодиазепина составлял менее 5 минут.

В случае рецидива эпилептического статуса после 2-х болюсов бензодиазепина рекомендуется третий болюс, за которым немедленно следует внутривенное введение бензодиазепина с постоянной скоростью введения. Многократное введение бензодиазепина не рекомендуется, особенно в случае диазепама, поскольку может произойти накопление и высокие концентрации препарата в центральной нервной системе, спинномозговой жидкости и кровотоке могут вызвать потенциально тяжелое угнетение центральной нервной системы и кардиореспираторной системы. Как упоминалось ранее, мидазолам можно считать более мощным и безопасным бензодиазепином, по сравнению с диазепамом. Диазепам может представлять определенный риск при внутривенном введении с постоянной скоростью введения, поскольку диазепам может адсорбироваться на пластике, что приводит к потере эффективности препарата. В двух исследованиях концентрация диазепама снижалась на 55% через 2 часа и на 70% через 24 часа хранения в пластиковых пакетах и линиях для инфузий. В другом исследовании сообщалось, что >24% эффективности диазепам терялось после хранения в пластиковом материале. Поэтому диазепам не следует хранить в пластиковых шприцах или инфузионных линиях в течение длительного времени; перед применением внутривенно с постоянной скоростью введения необходимо предварительное покрытие инфузионных линий диазепама.

Диазепам также чувствителен к свету, и поэтому при введении диазепама внутривенно с постоянной скоростью введения инфузионная трубка должна быть обернута плотным материалом (например, алюминиевой фольгой). Кроме того, диазепам разводят в носителе с пропиленгликолем из-за липофильности препарата, которая может вызвать флебит и артериальную гипотензию при быстром введении (в основном это вызывает беспокойство при быстром введении неразбавленных болюсов). Токсичность пропиленгликоля особенно опасна для кошек. Такие ограничения не описаны для мидазолама. В целом, авторы Рекомендаций рекомендуют мидазолам вместо диазепама в качестве средства для внутривенного введения с постоянной скоростью введения собакам и, особенно, кошкам. Уровень доказательности, а также терапевтические клинические результаты и фармакокинетические характеристики внутривенного введения бензодиазепина с постоянной скоростью введения приведены в дополнительных файлах 2-5.

Фенобарбитал и леветирацетам являются двумя сильнодействующими и безопасными противоэпилептическими средствами, которые имеют многочисленные доказательства, подтверждающие их применение как при эпилепсии, так и при неотложных судорожных расстройствах у собак и кошек, Хотя эти противоэпилептические средства считаются препаратами второй линии, клиницистам также следует рассмотреть возможность их более раннего применения (например, одновременно или после повторных болюсов бензодиазепинов и внутривенного введения с постоянной скоростью) у животных, поступающих в больницу в неотложных случаях с судорожными припадками в рамках ранней одновременной политерапии ( см. также дополнительный файл 6 ). Такое решение может принести двукратную пользу: (i) повышенная вероятность более раннего прекращения приступов и, таким образом, предотвращения рефрактерных стадий эпилепсии, и (ii) более раннее внедрение более эффективного долгосрочного плана лечения приступов, в частности, для животных с диагнозом эпилепсия.

Кроме того, фенобарбитал, леветирацетам и фосфенитоин могут обеспечить дополнительные преимущества для преодоления терапевтических (патофизиологических) препятствий, возникающих при эпилептическом статусе (т.е. воздействуя на другие субъединицы гамма-аминомасляной кислоты А [GABA _A ] и внесинаптические GABA _A ), а также проявляя многочисленные механизмы действия, такие как воздействие на рецепторы N-метил-D-аспартата [NMDA] или α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты [AMPA], пресинаптическое высвобождение глутамата и потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы [см. Дополнительный файл 6]) . Уровень доказательности, а также клинические результаты лечения и фармакокинетические характеристики фенобарбитала, леветирацетама и фосфенитоина, а также различные способы их введения приведены в дополнительных файлах 2-5 .

Анестетики являются препаратами выбора для людей и животных с рефрактерным эпилептическим статусом, который не удалось купировать после предыдущего комбинированного лечения. Рекомендуемыми препаратами являются кетамин, дексмедетомидин, пропофол, барбитураты (тиопентал или пентобарбитал) и ингаляционные анестетики. У людей и животных нет сравнительных доказательств (i) превосходства одного конкретного анестетика над другим, (ii) комбинированных стратегий, (iii) точной продолжительности внутривенного введения с постоянной скоростью и (iv) порядка, в котором следует вводить рекомендуемые препараты. Поскольку применение общих анестетиков, в частности барбитуратов, а затем пропофола и ингаляционных анестетиков, может быть связано с проблемами безопасности и более высокой частотой осложнений в стационаре, рационально сначала попытаться контролировать рефрактерный эпилептический статус, назначая препараты с более высоким профилем безопасности, то есть дексмедетомидин и кетамин. Если дексмедетомидин недоступен, в качестве альтернативы можно использовать медетомидин, хотя клинических доказательств его применения при лечении эпилептического статуса меньше.

Поэтому авторы Рекомендаций рекомендуют вводить внутривенно болюсно и внутривенно с постоянной скоростью дексмедетомидин, а в случае неудачи можно начать внутривенное введение кетамина болюсно или с постоянной скоростью и наоборот. Назначение кетамина в более ранние сроки (т.е. после прогрессирования или установления резистентности к бензодиазепинам или во время II стадии) непосредственно перед лечением препаратами второй линии или в сочетании с ними также может рассматриваться как часть ранней одновременной политерапии. Преимущества и соображения, а также подтверждающие факты, касающиеся этого подхода, представлены в дополнительном файле 6 . Когда кетамин и дексмедетомидин не помогают контролировать рефрактерный эпилептический статус, в терапевтический подход могут быть включены анестетики, такие как пропофол внутривенно болюсно и с постоянной скоростью инфузии, затем барбитураты внутривенно болюсно и с постоянной скоростью инфузии, и, наконец, ингаляционные анестетики.

Дексмедетомидин является агонистом α2-адренорецепторов, который действует путем уменьшения количества возбуждающих нейромедиаторов через супрессию симпатической нервной системы и высвобождения норадреналина, главным образом в областях миндалевидного тела, гиппокампа и коры головного мозга. Кроме того, дексмедетомидин обладает нейропротекторными свойствами, снижая потребность мозга в метаболизме и кислороде, уменьшая отек мозга посредством сужения сосудов и содействия поддержанию нормального среднего артериального давления. В исследовании на кошках, микроинфузия агониста α2-адренорецепторов в миндалевидное тело привела к защите от индукции судорожных припадков. У крыс введение дексмедетомидина приводило к прекращению резистентного эпилептического статуса.

Дексмедетомидин также может быть полезен для уменьшения возбуждения во время восстановления. Побочные эффекты включают замедление дыхания, брадикардию, сердечные аритмии и гипотермию, однако последняя может быть полезна для мозга при длительном эпилептическом статусе. Согласно отчету о 3 собаках с идиопатической эпилепсией, у которых наблюдался сверхрезистентный эпилептический статус, комбинация кетамина-дексмедетомидина в виде внутривенной инфузии с постоянной скоростью и умеренной гипотермии (36,7-37,7°C) привела к прекращению сверхрезистентного эпилептического статуса.

Кетамин повышает кровяное давление, что может нейтрализовать неблагоприятные гемодинамические эффекты других анестетиков у людей и животных. Этот эффект был дополнительно подтвержден в клинических исследованиях на людях, когда кетамин вводили одновременно с пропофолом (комбинация, известная как кетофол). Кетофол может приводить к улучшению гемодинамики и дыхательной функции по сравнению с одним только пропофолом. В клиническом исследовании на людях с рефрактерным эпилептическим статусом кетофол успешно купировал судорожную активность. В том же исследовании сообщалось, что кратковременная или длительная инфузия кетамина, с введением пропофола или без него, также была эффективна в борьбе со сверхрезистентным эпилептическим статусом. Подробности об использовании кетамина при эпилептическом статусе приведены в дополнительном файле 6 .

Пропофол воздействует на GABA _A рецепторы ( агонист), а также может взаимодействовать с рецепторами глицина (агонист) и NMDA (антагонист), а также с кальциевыми каналами. Побочные эффекты включают угнетение сердечно-сосудистой системы и дыхания, боль в месте инъекции и потерю рвотного рефлекса. Эндотрахеальная интубация должна проводиться при введении пропофола. Обычно в состав пропофола входит 2%-ный бензиловый спирт, но этот препарат не маркирован для применения в клинических условиях, поскольку он может вызывать неблагоприятные неврологические или сердечно-сосудистые эффекты. Однако в ходе исследования на кошках не было обнаружено существенных различий между животными, получавшими несколько болюсов пропофола в дозе до 24 мг/кг с 2%-ным бензиловым спиртом или без него.

Пропофол внутривенно с постоянной скоростью инфузии или многократные болюсы у кошек могут вызывать побочные эффекты, такие как анемия Хайнца. Большинство этих исследований показали, что анемия не имеет клинического значения. Однако в двух исследованиях симптомы были клинически значимыми. В одном исследовании также сообщалось о недомогании, анорексии, диарее, отеке морды и увеличении времени восстановления. На основании этих исследований на кошках общая накопленная доза, а также продолжительность приема пропофола могут быть важными факторами для побочных эффектов, связанных с приемом пропофола. Однако ни в одном из этих исследований не проводилось долгосрочного наблюдения и точная продолжительность лечения пропофолом, ответственная за появление клинически значимых симптомов, не была четко определена. В одном исследовании 30-минутное внутривенная инфузия пропофола с постоянной скоростью в течение 5-7 дней подряд вызывало у здоровых кошек появление телец Хайнца, повышение массы тела, клинические проявления заболевания и увеличение времени выздоровления, а клинические признаки исчезали в течение 1-2 дней после прекращения приема пропофола.

В другом исследовании общая доза пропофола превышавшая 40 мг/кг в течение всего периода лечения, возможно, была фактором, способствующим формированию телец Хайнца. В том же исследовании прекращение приема пропофола привело к исчезновению анемии в течение 4-7 дней. Кроме того, сообщалось о синдроме инфузии пропофола (сердечная дисфункция, гиперкалиемия, рабдомиолиз и ацидоз), сопровождающемся высокой заболеваемостью и смертностью после длительной анестезии у людей. Однако, подобная ситуация не получила широкого распространения в ветеринарии, за исключением случая, когда у собаки был описан синдром, похожий на синдром инфузии пропофола, с рабдомиолизом, миоглобинурией, нарушениями сердечного ритма, повышением активности печеночных ферментов и метгемоглобинемией после анестезии пропофолом.

Наконец, сообщалось о возникновении судорожных припадков при введении пропофола людям и животным, что, вероятно, связано с антагонизмом глицина на уровне спинного мозга. Такая ситуация обычно возникает после введения анестетика из-за изменения концентрации пропофола в сыворотке крови. В целом, группа экспертов рекомендует использовать пропофол внутривенно болюсно и в виде инфузии с постоянной скоростью у животных с эпилептическим статусом. Однако у кошек его следует применять осторожно, под тщательным наблюдением и предпочтительно только после того, как другие анестетики не смогли купировать рефрактерный эпилептический статус.

У животных, которые невосприимчивы ко всем методам лечения, у которых судороги сохраняются либо во время анестезии, либо повторяются сразу после отмены общей анестезии, состояние прогрессирует до стадии супер-невосприимчивости. Продолжение интенсивной терапии, мониторинг и все ранее назначенные лекарственные препараты важны, но необходимы дополнительные фармакологические и немедикаментозные вмешательства. Даже в медицине человека ограниченные данные подтверждают такие вмешательства. В ветеринарной медицине фактические данные и клинический опыт ограничены или отсутствуют. Фармакологические вмешательства, такие как внутривенное введение магнезии и аллопрегнанолона, а также умеренная гипотермия, могут обеспечить дополнительный противоотечный эффект у собак и кошек со сверхрезистентным эпилептическим статусом.

Магний может ингибировать NMDA-рецепторы и кальциевые каналы и усиливать мозговой кровоток за счет расширения сосудов. Согласно описанию случая с собакой, внутривенное введение магния может быть полезным после терапии третьей линии ⁶⁸ . Аллопрегнанолон может воздействовать на синаптические и, главным образом, внесинаптические GABA _A рецепторы. Два фармакокинетических исследования на собаках показали благоприятный фармакокинетический профиль и профиль безопасности аллопрегнанолона при эпилептическом статусе. Гипотермия снижает уровень возбуждающих нейромедиаторов., кальций - и -глютамат -индуцируемую эксайтотоксичность, и скорость мозгового метаболизма, и нормализует внутричерепное давление. Согласно клиническому исследованию, проведенному у собак, умеренная гипотермия (36,7-37,7°C) в сочетании с внутривенной инфузией с постоянной скоростью кетамина-дексмедетомидина была эффективной для прекращения суперрезистентного эпилептического статуса.

Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что системное воспаление (например, активация сигнальных путей, включая toll-подобный рецептор-сигнальную сеть рецепторов интерлейкина [IL] 1 и повышенные концентрации маркеров воспаления, таких как IL-1B, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа [TNF-a]), могут играть определенную роль в запуске и поддержание судорожной активности. Клинические исследования и рекомендации у людей показывают, что иммуномодулирующее лечение, такое как кортикостероиды, может принести пользу на всех стадиях и, в частности, на суперрезистентных стадиях эпилептического статуса.. В дополнение к их иммуносупрессивному эффекту, кортикостероиды также могут снижать проницаемость гематоэнцефалического барьера и положительно регулировать транспортеры, таких как Р-гликопротеин, которые могут способствовать стойкому и невосприимчивому к лекарственным препаратам эпилептическому статусу.

Кортикостероиды могут оказывать положительное влияние на отек мозга и внутричерепное давление. В ветеринарной медицине отсутствуют клинические исследования по применению иммуномодулирующих средств в случаях суперрезистентного эпилептического статуса и клинический опыт в таких случаях ограничен. Поэтому авторы Рекомендаций не проводили дальнейшей оценки и не давали конкретных рекомендаций, хотя в настоящее время нельзя полностью игнорировать возможность того, что иммуномодулирующие препараты приносят пользу в таких случаях.

Наконец, если все фармакологические вмешательства окажутся безуспешными, нейростимуляция, такая как стимуляция блуждающего нерва, повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция и глубокая стимуляция мозга, может послужить последним средством для прекращения эпилептического статуса. Хотя применение нейростимуляции при суперрезистентном эпилептическом статусе у людей все еще находится в стадии разработки, текущие данные клинических исследований показали, что нейростимуляция может купировать судороги у ≥80% пациентов. В ветеринарии нейростимуляция, такая как транскраниальная магнитная стимуляция и, в частности, стимуляция блуждающего нерва, изучалась только клинически при лечении лекарственно-устойчивой эпилепсии у собак.

Глубокая стимуляция мозга была оценена у собаки с лекарственно-устойчивой идиопатической эпилепсией и показала, что она может предотвратить эпилептический статус в течение длительного периода времени – около 7 месяцев, но ее эффект во время эпилептического статуса не оценивался. Уровень доказательности, а также клинические результаты лечения и фармакокинетические характеристики (если применимо) этих вмешательств приведены в дополнительных файлах 2-5.

Продолжение статьи Эпилептический статус и групповые судорожные припадки у собак и кошек: Согласованные рекомендации ACVIM по лечению 2023г. Часть 3