Печеночная энцефалопатия (гепатоэнцефалопатия) у собак и кошек. Часть 2

Продолжение статьи Печеночная энцефалопатия (гепатоэнцефалопатия) у собак и кошек. Часть 1

У животных с врожденными портосистемными шунтами сужение шунта часто приводит к быстрому увеличению массы и функции печени. Перед шунтированием рекомендуется провести медицинское обследование. Кроме того, некоторые случаи с врожденными портосистемными шунтами могут не подходить для лечения из-за финансовых возможностей клиента, сопутствующих заболеваний пациента или анатомии шунта. По возможности, необходимо следует устранить причину, вызывающую острую печеночную недостаточность; например, пациентам с токсичностью, вызванной ацетаминофеном, следует провести дезактивацию желудочно-кишечного тракта и восполнить дозу глутатиона, что может помочь уменьшить продолжающуюся гепатотоксичность.

На развитие гепатоэнцефалопатии влияют многие факторы. Пациентов следует обследовать на наличие очага воспаления/сепсиса, а также оценить их электролитный и кислотно-щелочной статус. Существует множество факторов, влияющих на повышение концентрации аммиака в крови, включая обезвоживание, прием пищи с высоким содержанием белка, желудочно-кишечные кровотечения (вызывающие переваривание гемоглобина и также являющиеся очагом воспаления), уремия и запоры. Если таковые выявлены, их следует устранить.

Эти случаи обычно сопровождаются несколькими тяжелыми сопутствующими заболеваниями, в первую очередь коагулопатией и органной дисфункцией, которые требуют интенсивного лечения. В этих случаях часто наблюдаются ступор/коматозное состояние, требующее интубации для защиты дыхательных путей, а в некоторых случаях и искусственной вентиляции легких.

Часто встречается гипогликемия, и во время госпитализации пациентов следует регулярно контролировать кровь на предмет этого осложнения. Большое беспокойство вызывает отек мозга в результате гипераммониемии, приводящий к повышению внутричерепного давления. Чтобы свести к минимуму этот риск, голова пациента должна быть приподнята на 30 градусов и не должен нарушаться дренаж яремной вены (т.е. не следует брать кровь из яремной вены, нужно снять ошейники). Для поддержания нормоволемического состояния следует использовать внутривенные вливания. При церебральной гипертензии при подозрении на гипертонию рекомендуется внутривенное введение маннита в дозе от 0,5 до 1 г/кг в течение 20 минут. Затем процедуру можно повторить после через 4 часа, но из-за осмотического диуретического эффекта необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке/плазме крови.

Рекомендуется искусственная вентиляция легких для поддержания уровня парциального уровня CO2 на уровне 30-40 мм рт .ст. Чрезмерно интенсивное снижение парциального уровня СО2 приводит к снижению церебральной перфузии и оксигенации, и поэтому его необходимо предотвращать. Следует принять меры по снижению уровня аммиака (о которых речь пойдет позже). В медицине наряду с этими вмешательствами применяют терапевтическую гипотермию, временную гепатэктомию (удаление очага некроза и воспаления) и, в конечном счете, трансплантацию печени. В ветеринарной медицине эти передовые методы лечения недоступны, и в результате ограниченных возможностей лечения прогноз для собак с молниеносной печеночной недостаточностью является плохим.

Любое животное с обострением клинических симптомов должно быть тщательно обследовано на предмет провоцирующих факторов (изобр. 3). Животным с признаками сепсиса требуется внутривенное эмпирическое введение антибиотиков в ожидании результатов посева и определения чувствительности. Следует активно бороться с инфекцией или воспалительными очагами. Следует пересмотреть назначение сопутствующих препаратов на предмет возможного обезвоживания, электролитных нарушений или гепатотоксичности. При кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта часто применяют омепразол и сукральфат, наряду с другими поддерживающими мерами. Уровень вмешательства зависит от тяжести клинических признаков; животным III/IV степени тяжести может потребоваться интубация для защиты от аспирации (изобр. 4).

Многие животные с печеночной энцефалопатией испытывают обезвоживание и/или гиповолемию из- за нарушения уровня сознания, снижающего потребление воды, и провоцирующих причин (например, диареи/желудочно-кишечного кровотечения). Восстановление нормоволемии снижает концентрацию аммиака за счет разбавления и улучшает выведение аммиака и мочевины с мочой, а также предотвращает образование аммония бактериями, продуцирующими уреазу в толстой кишке. Диурез дополнительно улучшает ренальную экскрецию. Некоторые врачи не рекомендуют животным с печеночной недостаточностью употреблять жидкости, содержащие лактат, поскольку эта добавка требует метаболизма в печени.

Клизмы физически удаляют содержимое толстой кишки и, следовательно, источник азота для бактерий, продуцирующих уреазу. Физическое удаление гемоглобина при желудочно-кишечных кровотечениях предотвращает бактериальную деградацию гемоглобина и образование аммония. Очистительные клизмы с теплой водой или изотоническими жидкостями используются до тех пор, пока не будет выводиться прозрачная жидкость. Затем используются удерживающие клизмы; в качестве альтернативы можно использовать теплую воду, неомицин, йод или нерассасывающиеся дисахариды (лактулозу и лактитол). Нет исследований, в которых оценивалась бы эффективность удерживающих клизм у ветеринарных пациентов. Одно медицинское исследование показало, что клизмы, содержащие лактулозу и лактитол, более эффективны, чем теплая вода. Автор использует одну часть лактулозы на три части теплой воды, вводимой через катетер Фолея в дозе 10 мл/кг, удерживаемой от 30 минут до 1 часа.

Изобр. 3. Предлагаемый подход к пациенту с признаками печеночной энцефалопатии.

Это неусваиваемые дисахариды, которые расщепляются бактериями толстой кишки с образованием летучих жирных кислот, включая уксусную, молочную и масляную кислоты. Подкисление толстой кишки способствует образованию ионов аммония NH ₄ +, которые в меньшей степени способны проникать через клеточные мембраны, образуя в толстой кишке аммиачную “ловушку”. Раствор лактулозы сам по себе кислый, и это может быть причиной того, что клизмы с лактулозой (обсуждавшиеся ранее) эффективны для улучшения клинических проявлений. Эти летучие жирные кислоты также действуют как осмотические слабительные, выводя из организма аммиак и азот. В долгосрочной перспективе эти продукты действуют как пробиотики, благоприятствуя бактериям, не являющимся пищевыми продуктами, и снижая выработку аммиака из толстого кишечника. Дозу подбирают таким образом, чтобы вызвать два-три мягких стула в день, начиная с дозы 0,5 мл/кг перорально два раза в день. Лактитол представляет собой порошок и, при наличии, может использоваться животными, которые не принимают лактулозу. Передозировка этих препаратов вызывает осмотическую диарею, которая может привести к гипернатриемии и снижению выведения аммиака и мочевины почками.

Хотя рацион с низким содержанием белка и, таким образом, снижение потенциального производства аммиака может показаться логичным, такой подход может иметь и негативные последствия. Недостаточное количество белка в рационе вызывает катаболизм тканей с уменьшением мышечной массы, что приводит к выделению аммиака, снижая способность животного к буферизации с помощью глютаминсинтетазы в скелетных мышцах. Кроме того, при приобретенном шунтировании, вызванном портальной гипертензией, любое снижение уровня сывороточного альбумина снижает онкотическое давление, усиливая асцит. Поскольку считается, что большая часть аммония образуется в результате метаболизма энтероцитов, превращающего глутамин в глутамат, неясно, насколько важен пищевой белок для выработки аммиака.

Людям с гепатоэнцефалопатией больше не рекомендуется ограничивать потребление белка, а у собак с врожденными портосистемными шунтами потребность в белке в рационе такая же, как у контрольных животных. Рекомендуется использовать легкоусвояемый источник белка с высокой биологической ценностью, но в идеале содержание белка в рационе должно соответствовать возрасту и фазе роста животного. Исключения из этого правила составляют случаи на начальном этапе периода стабилизации для контроля клинических признаков или если, несмотря на другие методы лечения, клинические признаки сохраняются при стандартном белковом рационе. Приблизительный уровень белковой нормы, равный 4 г белка на 100 ккал в день, может быть отправной точкой для увеличения количества белка в рационе собаки. Коммерческие ветеринарные диеты для собак с заболеваниями печени варьируют, но, как правило, находятся примерно на этом уровне.

Коммерческие диеты для собак с заболеваниями печени имеют много преимуществ: они содержат мало меди для предотвращения вторичного накопления меди при хроническом гепатите, дополнены цинком, антиоксидантом, необходимым для оптимального функционирования цикла образования мочевины и содержат белок высокой усвояемости и биологической ценности. Однако в коммерческих рационах для собак с заболеваниями печени, особенно для молодых животных, при длительном применении часто содержится слишком мало белка. Необходимо добавлять другой высококачественный источник белка, такой как творог или тофу. Есть данные, что растительные источники белка могут улучшить контроль по сравнению с рационами, основанными на мясе. Поскольку в процессе пищеварения в желудочно-кишечном тракте происходит аммониогенез, рекомендуется давать пищу небольшими порциями и часто. Рекомендуется следить за весом, состоянием мышц и уровнем сывороточного альбумина, чтобы убедиться в том, что потребности животных в калориях и белке удовлетворяются при длительном медикаментозном лечении. При возникновении сомнений врачам рекомендуется проконсультироваться с сертифицированным ветеринарным диетологом.

Изобр. 4. Самоед с врожденным портосистемным шунтированием и гепатоэнцефалопатией III степени, вызванной желудочно-кишечным кровотечением. Этого пациента можно было разбудить с помощью раздражителей.

Антибиотики используются для уменьшения количества бактерий, продуцирующих уреазу в желудочно-кишечном тракте. Исходя из этого, разумным выбором были бы неабсорбируемые антибиотики. Ранее был рекомендован неомицин; однако может наблюдаться некоторая системная абсорбция, приводящая к почечной и ототоксичности. В медицине широко используется рифаксимин-а, полусинтетический неабсорбируемый антибиотик, который эффективен при лечении и профилактике печеночной энцефалопатии. Имеются фармакокинетические данные по собакам, подтверждающие, по крайней мере, у здоровых животных, отсутствие системного всасывания. В настоящее время основным препятствием для использования этого препарата в ветеринарии является его стоимость.

Из-за ранее упомянутых проблем часто используются системные антибиотики, включая метронидазол, ампициллин и потенцированный амоксициллин. Метронидазол нарушает метаболизм в печени, поэтому рекомендуется снижать дозу до 7,5 мг/кг каждые 8-12 часов. Учитывая растущую обеспокоенность в связи с устойчивостью животных к антибиотикам, реко мендуется применять антибиотики в краткосрочной перспективе или в тех случаях, когда у животных наблюдается обострение. Несмотря на это, есть случаи, когда на фоне лечения антибиотиками наблюдается клиническое улучшение.

L-аспартат L-орнитина представляет собой смесь двух аминокислот, которые являются субстратами для цикла образования мочевины, а также стимулируют выработку глютамина в печени и скелетных мышцах. Он вводится путем внутривенной инфузии и эффективен у людей с выраженной печеночной энцефалопатией; однако эффект кратковременен, поскольку после прекращения инфузии концентрация аммиака восстанавливается. Существует серия случаев, когда сообщалось о его применении у собак, хотя нельзя утверждать о его эффективности. Подобно L-орнитин-L-аспартату, фенилацетат орнитина повышает активность глутаминсинтетазы; однако глютамин в этом случае связывается с фенилацетатом и выводится почками, предотвращая выделение аммиака. В настоящее время это соединение проходит клинические испытания на людях. Альтернативным соединением с идентичным конечным продуктом является фенилбутират глицерина, который также оказался эффективным в клинических испытаниях. Нет информации об их применении у домашних животных.

Потенциальными преимуществами этого являются уменьшение количества бактерий, продуцирующих уреазу, и уменьшение количества провоспалительного микробиома, что снижает количество эндотоксинов и воспалительных цитокинов. Текущее применение лактулозы и растительного белка может действовать этим же способом. У людей с циррозом печени был выявлен дисбактериоз кишечника при печеночной энцефалопатии. Существует интерес к другим пребиотикам и пробиотикам, а также к трансплантации фекальной микробиоты для борьбы с печеночной энцефалопатией в медицине человека. В настоящее время неизвестно, возникает ли дисбактериоз у домашних животных при печеночной энцефалопатии.

Поскольку одним из источников воспаления является микробиом кишечника, модуляция этого процесса может улучшите контроль. Считается, что разработанный углеродный адсорбент (AST-120), принимаемый перорально, адсорбирует аммиак, эндотоксин и фактор некроза опухоли-a, хотя первоначальное исследование не продемонстрировало улучшения у людей со скрытой формой печеночной энцефалопатии. Другими препаратами являются миноциклин, который снижает активацию микроглии, а также etanercept и infliximab, которые снижают активность микроглии, нейтрализуют фактор некроза опухоли-а, все они находятся в стадии изучения для борьбы с печеночной энцефалопатии в медицине человека.

В настоящее время все долгосрочные стратегии ведения животных с гепатоэнцефалопатией у животных-компаньонов направлены на снижение концентрации аммиака. В результате интенсивных исследований стало ясно, что аммиак является не единственным фактором, и что ранее существовавшие представления об источнике аммиака, а также о механизмах действия текущих методов лечения изменились. Поскольку число заболеваний печени и, как следствие, печеночной энцефалопатии среди людей растет, исследования в области терапии продолжаются быстрыми темпами. Из проведенных на сегодняшний день ветеринарных исследований следует, что патогенез печеночной энцефалопатии у собак аналогичен таковому у людей, и есть надежда, что при необходимой проверке достижения в области медицины человека будут использованы в ветеринарии.