Нарколепсия - это расстройство сна, которым страдают несколько видов домашних животных, включая лошадей, крупный рогатый скот, кошек и собак, а также люди. Фактически, собак десятилетиями использовали в качестве моделей естественной встречающейся нарколепсии. Эта модель привела к пониманию патофизиологии заболевания и оценке эффективности потенциальных методов лечения. 67 Это заболевание характеризуется сонливостью, возникающей в активную фазу дня, эпизодами засыпания, фрагментацией сна, более коротким временем наступления фазы быстрого сна и катаплексией (внезапными эпизодами сниженного или отсутствующего тонуса скелетных мышц). 68-72 Эпизоды катаплексии в основном вызываются положительными стимулами, такими как прием пищи или игра. 73 Схематическое изображение эпизода катаплексии показано на рисунке 2
Рисунок 2. Нарколепсия у собаки . Схематическое изображение катаплексического приступа у собаки. Эти эпизоды вызваны положительными эмоциями, такими как прием пищи или игра, и характеризуются внезапной потерей мышечного тонуса. Во время эпизодов сознание не нарушается, однако, поскольку сонливость и снижение времени, необходимого для засыпания, характерны для собак с нарколептическими расстройствами, собака может внезапно заснуть.
Нарколепсия - это расстройство, вызванное нарушением гипокретинергической системы. Гипокретинергические нейроны стимулируют бодрствование используя нейропептид гипокретина для усиления и поддержания стабильности бодрствования. 74 Таким образом, сбой в работе этой системы приводит к повышенной сонливости. Была выдвинута гипотеза, что катаплексия, в свою очередь, является результатом нарушения атонии быстрого сна во время бодрствования. В частности, у пациентов с нарколепсией недостаток тонического возбуждающего сигнала, поступающего от гипокретинергических нейронов к норадренергическому голубому пятну, вызывает катаплектические приступы. 75-77 Фактически, было продемонстрировано, что нейроны голубого пятна полностью разряжаются во время катаплексии.
У людей нарколепсия встречается приблизительно у 0,02% населения, чаще у женщин. 79-81 Были описаны две формы нарколепсии: нарколепсия 1-го типа (ранее известная как нарколепсия с катаплексией) и нарколепсия 2-го типа (нарколепсия без катаплексии). Распространенность первой выше, чем второй. 82 У собак распространенность этого заболевания остается неизвестной .73 Семейные и спорадические (отсутствие семейного анамнеза) формы заболевания были описаны как у собак, так и у людей. 83 Семейное расстройство у собак вызвано мутацией в рецепторе гипокретина 2-го типа (Hcrtr2) и у больных животных уровень гипокретина 1 в спинномозговой жидкости не меняется. 70,84 Сообщалось о такой форме нарколепсии у доберман-пинчеров, лабрадоров-ретриверов и такс, у которых она демонстрирует аутосомно-рецессивный паттерн наследования с полной пенетрантностью. 70,85
Однако мутация, влияющая на Hcrtr2, различна в каждой породе. У доберман-пинчеров мутация вызвана вставкой собачьего короткого вкрапленного нуклеотидного элемента длиной 226 п.н. (SINE), а у лабрадоров-ретриверов и такс на G к переходу в разных локусах гена; в согласованной последовательности 5’-сплайсинга и в экзоне 1 соответственно. 70,85 Наконец, у пуделей была описана семейная форма, но точная мутация не была установлена.. 85 Эта генетическая гетерогенность при нарколепсии у собак затрудняет диагностику семейной формы у пород, у которых о специфической мутации еще не сообщалось. Сообщалось о спорадическом проявлении у собак более чем 17 пород и у собак смешанных пород 69,75 У собак, пораженных этой формой заболевания, низкий уровень гипокретина в ликворе и отсутствие изменений в экспрессии Hcrtr2. 84,8
У людей семейная форма встречается редко, и большинство случаев носят спорадический характер, а предрасположенность к спорадическому проявлению вызвана сочетание генетических факторов и факторов окружающей среды. 83 Было показано, что, в отличие от собак, у людей, страдающих нарколепсией, нет вариантов, запускающих заболевание, в рецепторах гипокретина. Однако у людей, страдающих нарколепсией 1 типа, как это происходит у собак со спорадической нарколепсией, уровни гипокретинов в ликворе сильно снижены. 87 Установлена тесная связь между нарколепсией и гаплотипом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) DQB1*06:02; это подтверждает аутоиммунно-индуцированное поражение гипокретинергических нейронов. 83,88,89 В отличие от людей, не выявлено специфических изменений в комплексе лейкоцитарных антигенов собак (DLA), связанных со спорадической нарколепсией. 90,91 Необходимы более обширные исследования, чтобы раскрыть механизмы, участвующие в спорадической форме заболевания у этого вида.
У собак с семейной нарколепсией клинические случаи возникают до наступления половой зрелости (в возрасте от 4 недель до 6 месяцев), в то время как спорадические случаи имеют более широкое начало (диапазон составляет от 7 недель до 7 лет, средний возраст - 2,4 года). 73 В дополнение к этим двум формам нарколепсии также наблюдалась вторичная или симптоматическая нарколепсия. сообщалось о случаях у собак как последствии первичного (неродственного) процесса заболевания. 92 Первым таким зарегистрированным случаем был предполагаемый поствакцинальный чумной энцефалит с выраженными некротизирующими поражениями мозгового моста у аргентинского дога. 93 Совсем недавно сообщалось, что стволовой менингоэнцефалит неизвестного происхождения вызвал вторичную/симптоматическую нарколепсию у кокер-спаниеля. На МРТ у этой собаки было обнаружено обширное поражение среднего мозга, мозгового моста и рострального отдела продолговатого мозга. 94 В обоих случаях присутствовали симптомы, не связанные с нарколепсией, в сочетании с нарколептическими проявлениями.
Кроме того, сообщалось о двух случаях симптоматической нарколепсии, вызванной макроаденомой гипофиза; в одном из них сообщалось только о признаках нарколепсии. 95,96 Интересно, что уровни гипокретина-1 у одной из собак были нормальными. Кроме того, повреждения, обнаруженные в обоих случаях энцефалита, описанных выше, по-видимому, не были связаны с гипоталамусом. Это повышает вероятность того, что симптомы нарколепсии у них могли быть вторичными по отношению к поражениям гипокретинергических проекционных путей в стволе головного мозга, а не самих гипокретинергических нейронов.
Диагноз нарколепсии основывается главным образом на наличии эпизодов катаплексии. Поскольку пища является сильным эмоциональным стимулом для собак, а положительные эмоции вызывают катаплексию, тест на катаплексию, вызванную пищей (FECT) был разработан для оценки возникновения катаплексии. Тест FECT включает в себя размещение нескольких тарелок с влажным кормом на земле на расстоянии 30 см друг от друга. У собаки, страдающей нарколепсией, может проявиться по крайней мере один приступ катаплексии, прежде чем она сьест пищу из тарелок. 97 Другой способ тестирования катаплексии, обычно используемый у щенков, состоит в том, чтобы свести двух или более собак вместе и позволить им взаимодействовать друг с другом и с различными игрушками. 98
Важно учитывать, что мышечный паралич не всегда достаточно серьезен, чтобы вызвать полный коллапс, могут присутствовать легкие признаки, такие как провисание спины, раскачивание, дрожание челюстей и опущение челюсти, век и хвоста. 98,99 У собак также может профилактироваться появление катаплексии в клинике, как результат пребывания в неизвестной среде. Следовательно, при подозрении на нарколепсию владельцам следует рекомендовать записывать эпизоды на видео дома. Одна из наиболее сильных гипотез о возникновении катаплексии заключается в том, что цепи, ответственные за формирование атонии быстрого сна, у пациентов с нарколепсией задействованы ненадлежащим образом. Это подтверждается исследованиями, показывающими, что парасимпатомиметический препарат физостигмин (который стимулирует холинергические системы) вызывает катаплексические эпизоды продолжительностью до 30 минут у нарколептиков, в то время как на здоровых животных это не влияет. Таким образом, это может быть использовано в качестве диагностического инструмента у собак-нарколептиков с легкими симптомами. 73
Полисомнография также может быть использована для выявления более короткой задержки сна Быстрый сон раньше, чем через 15 минут после начала сна (SOREMPs), увеличенное количество времени в состоянии сонливости и фрагментация сна. 98,100,101 Одним из наиболее чувствительных и специфичных диагностических инструментов у собак со спорадическими формами нарколепсии является количественное определение гипокретина-1 в ликворе. У собак со спорадической нарколепсией уровни будут необнаруживаемыми, в то время как у собак с семейной нарколепсией уровни будут нормальными (250-350 пг/мл). В зависимости от области поражения ЦНС уровень гипокретина-1 при вторичной нарколепсии может быть нормальным или сниженым 73. Для этих собак, особенно для тех, у которых в анамнезе нет указаний на семейное расстройство, настоятельно рекомендуется проведение МРТ головного мозга, чтобы исключить внутричерепные причины заболевания.
Вылечить нарколепсию невозможно и пациенты нуждаются в пожизненном лечении. Однако ни семейная, ни спорадическая формы не являются прогрессирующими или смертельными; следовательно, собаки могут иметь хорошее качество жизни при соответствующем лечении. 73 Фармакологическая терапия сосредоточена на симптоматическом лечении чрезмерной сонливости и катаплексии. 102
Сонливость можно лечить с помощью психостимуляторов, таких как амфетамин (от 0,1 до 1,0 мг/кг перорально) и модафинил (от 15 до 60 мг/кг перорально). Тем не менее, в то время как у людей сонливость обычно бывает тяжелой и выводящей из строя, неясно, насколько полезно лечить этот симптом у собак. Катаплексия является более серьезным симптомом у собак и тем, который больше всего беспокоит владельцев. 73 С целью минимизации возникновения катаплексических явлений несколько фармакологических исследований на собаках продемонстрировали, что активация адренергических систем может предотвратить катаплексию. Поэтому ингибиторы обратного захвата норадреналина использовались при лечении пациентов с нарколептическими расстройствами. 97 К ним относятся трициклические антидепрессанты имипрамин (1,5 - 3 мг/кг/сут), кломипрамин (3 - 6 мг/кг) и дезипрамин (3 мг/кг каждые 12 часов), а также селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина венлафаксин. 73,97,103
Было показано, что последний эффективно контролирует катаплексию у. собак с нарколепсией в дозах от 2,5 до 6 мг/кг. 96,104 Более того, йохимбин, альфа-2 антагонист (0,15-0,30 мг/кг каждые 12 ч), может значительно уменьшить катаплексию за счет активации адренергической передачи пресинаптически. Однако владельцы должны знать, что даже с помощью этих лекарств катаплексия часто контролируется не полностью. 105 Различные проблемы, связанные со стандартными методами лечения, перечисленными выше, включают известные побочные эффекты со стороны сердца, связанные с трициклическими антидепрессантами, 106,107 развитие толерантности к йохимбину, 97,103 и эффект восстановления катаплексии, 97,108,109 среди других. Следовательно, существует необходимость в разработке более эффективных и безопасных методов лечения нарколепсии у собак.
Таким образом, в исследованиях изучалась гипокретин – заместительная терапия (до сих пор безуспешная из-за ее неспособности преодолевать гематоэнцефалический барьер). 103,105 В настоящее время разрабатываются некоторые непептидные агонисты гипокретина, которые могут оказаться многообещающей терапевтической альтернативой. 109 Кроме того, у людей оксибат натрия, агонист В рецептора гамма-аминомасляной кислоты, является препаратом первой очереди, применяемым у больных нарколепсией. Он очень эффективен как при катаплексии, так и при дневной сонливости. До сих пор терапевтическая эффективность и безопасность не изучались на собаках; это интересная область будущих исследований.