Лечение эпилепсии собак в Европе: согласованные рекомендации Международной целевой группы экспертов по эпилепсии собак 2015г. Часть 2.

Veterinary Research2015, 11:176

https://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-015-0464-z

Перевод с англ.: Ветеринар —невролог-кардиолог Васильев А. В.

Эффективность

Идиосинкразические побочные эффекты

Эти эффекты встречаются у собак нечасто и включают гепатотоксичность [13], [22], [39], [75], гематологические нарушения (анемия, и/или тромбоцитопения, и/или нейтропения) [51], [56]),поверхностный некролитический дерматит [66], потенциальный риск панкреатита [38], [46], дискинезию [58], беспокойство [58], и гипоальбуминемию [41] (Табл 1). Большинство этих идиосинкразических реакций потенциально обратимы при отмене фенобарбитала. Для более глубокого рассмотрения идиосинкразических побочных эффектов фенобарбитала читатель отсылается к соответствующим главам книг [23], [32], [91].

• Панцитопения у собаки, вследствие, предположительно, идиосинкразической реакции на фенобарбитал

Лабораторные изменения

Лабораторные изменения, связанные с длительным назначением фенобарбитала у собак, включают повышение активности ферментов печени в сыворотке [39], [41], [75], концентраций холестерола и триглицеридов [41].Могут встречаться нарушения тестирования некоторых эндокринных функций (функции щитовидной железы и надпочечников, оси гипофиз -надпочечники) [21], [41], [128]. Для более глубокого рассмотрения этих лабораторных изменений читатель отсылается к соответствующим главам книг [23], [32], [91].

Дозы и мониторинг

Изобр. 1. Тактика лечения фенобарбиталом судорожных припадков у собак, не имеющих других патологий.

Авторы рекомендуют начинать с фенобарбитала(и добавить калия бромид при неадекватном контроле судорог при оптимальном использовании фенобарбитала (Изобр 3): у собак с идиопатической эпилепсией, демонстрирующих рецидивирующие единичные генерализованные судорожные припадки ; у собак с идиопатической эпилепсией, демонстрирующих кластерные припадки или эпилептический статус; у собак с другими типами эпилепсии.

Критерии для (не) адекватного судорожного контроля по отношению к эффективности и переносимости. 1) Эффективность лечения:
а: Достижение полного успеха лечения (те отсутствие судорог или увеличение межприпадочного интервала в 3 раза больше,чем самый длительный межприпадочный интервал до лечения и,как минимум, в течение 3 месяцев (в идеале > 1 года);
б: достижение частичного успеха лечения (те снижение частоты припадков (обычно, по меньшей мере, 50% или больше снижения в ответ на применение препарата, снижение тяжести припадков или снижение частоты кластерных припадков и/или эпилептического статуса).
2) Лечение не переносится (т.е. появление тяжелых побочных эффектов требует отмены противоэпилептического препарата).

Рекомендуемая оральная стартовая доза фенобарбитала у собак составляет 2,5 -3 мг/кг 2 раза в день. В последующем доза орального дозирования подбирается для индивидуального пациента на основании контроля судорожных припадков, побочных эффектов и мониторинга сывороточных концентрации.

Вследствие сравнительной вариабельности фармакокинетики фенобарбитала среди индивидуальных особей, сывороточные концентрации должны измеряться через 14 дней после начала лечения ( базовая концентрация для будущих коррекций) или после изменения дозы. Чтобы оценить эффект метаболической толерантности, повторное измерение концентрации фенобарбитала может быть проведено через 6 недель после начала лечения. Рекомендации по оптимальному времени забора крови для мониторинга сывороточной концентрации фенобарбитала у собак варьируют по данным разных исследований. [23]. В общем, сывороточные концентрации могут проверяться в любое время суток, поскольку изменения концентрации фенобарбитала в пределах суток не являются терапевтически значимыми, как только достигнута стабильная концентрация его в крови [62], [70]. Однако, у собак, получающих дозу 5 мг/кг 2 раза в день или выше, концентрации препарата перед очередным его приемом были значительно ниже, чем концентрации за некоторое время до приема и мониторинг сывороточной концентрации фенобарбитала в одно и то же время после приема препарата был рекомендован, для того, чтобы точно сравнить результаты исследований у этих собак [70].

В другом исследовании было рекомендовано выполнение мониторинга сывороточной концентрации фенобарбитала перед очередным приемом, вследствие обнаружения значительной разницы между пиком и концентрацией фенобарбитала перед очередным приемом, которая была выявлена у индивидуальных собак [10]. Терапевтический диапазон фенобарбитала в сыворотке крови у собак составляет от 15 мг/л до 40 мг/л. Однако, по мнению авторов для оптимального контроля судорожных припадков у большинства собак требуется концентрация 25 -30 мг/л. Сывороточные концентрации больше, чем 35 мг/л ассоциированы с увеличением риска гепатотоксичности и и их необходимо избегать [22], [75]. В случае неадекватного противосудорожного контроля сывороточные концентрации фенобарбитала должны быть использованы для коррекции увеличения дозы препарата. Коррекция дозы может быть рассчитана согласно следующей формулы (Формула А):

Новая ежедневная суточная доза фенобарбитала в мг=( желательная сывороточная концентрация фенобарбитала/действительная сывороточная концентрация) × действительная общая ежедневная доза фенобарбитала в мг

Собака с адекватным судорожным контролем, но сывороточной концентрацией препарата ниже сообщенного терапевтического порога, не требует изменений дозы препарата, поскольку, эта сывороточная концентрация может быть достаточной для этой особи. В общем, желательная сывороточная концентрация противоэпилептического препарата у собак для индивидуального пациента должна быть наименее возможной концентрацией, ассоциированной с >50 % снижением частоты судорожных припадков или отсутствием припадков и отсутствием непереносимых побочных эффектов [23]. У животных с кластерными судорожными припадками, эпилептическим статусом или высокой частотой припадков, фенобарбитал может быть назначен в нагрузочной дозе 15 -20 мг/кг внутривенно, внутримышечно или перорально, разделенной на несколько доз по 3-5 мг/кг в течение 24 -48 часов, чтобы быстро получить терапевтическую концентрацию в головном мозге и затем поддерживать ее [10].

Сывороточные концентрации фенобарбитала могут быть измерены через 1-3 дня после нагрузки. Некоторые авторы нагружают так быстро, как это возможно (в течение 40 -60 минут) и начинают с нагрузочной дозы 10 -12 мг/кг внутривенно с последующими 2 болюсами 4-6 мг/кг с интервалом 20 минут. Полный общий анализ крови, биохимический анализ (включая холестерин и триглицериды) и определение желчных кислот должны быть выполнены до начала лечения фенобарбиталом и с периодами в 3 месяца, а затем каждые 6 месяцев в течение курса лечения. В случае адекватного судорожного контроля сывороточные концентрации фенобарбитала должны мониторироваться каждые 6 месяцев. Если собака находится в ремиссии или не имеет судорожных припадков, рекомендуется периодический контроль каждые 12 месяцев.

• Назначение фенобарбитала каждые восемь часов: улучшение контроля судорог при идиопатической эпилепсии собак со сниженным периодом полувыведения фенобарбитала

Эффективность

Имепитоин первоначально был получен в качестве нового противоэпилептического препарата для людей, но более благоприятный фармакокинетический профиль имепитоина у собак, в сравнении с людьми, привел к решению использовать имепитоин для лечения идиопатической эпилепсии собак [102]. На основании рандомизированных контролируемых исследований, которые продемонстрировали противоэпилептическую эффективность, высокую переносимость и безопасность у собак с эпилепсией, препарат был допущен в 2013г для применения у собак по этим показаниям [64], [98], [122]. Рекомендовано использовать имепитоин у собак с идиопатической эпилепсией, демонстрирующих рецидивирующие единичные генерализованные эпилептические припадки, однако, его эффективность не продемонстрирована у собак с кластерными припадками или эпилептическим статусом [30]. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании [122], эффективность имепитоина сравнивалась с фенобарбиталом у 226 собак, имевших владельцев. Назначение имепитоина 2 раза в день в увеличивающихся дозах 10, 20 или 30 mg/kg продемонстрировало, что большая часть собак с идиопатической эпилепсией лечилась успешно имепитоином без значимой разницы эффективности, в сравнении с фенобарбиталом. Частота побочных эффектов (напр. седация, полидипсия, полифагия) была значительно выше в группе фенобарбитала [122].

В исследовании Rieck et al. (2006) [98], собаки с хронической эпилепсией, не отвечавшие на фенобарбитал или примидон, получали имепитоин или калия бромид, как дополнительный противоэпилептический препарат, и частота припадков уменьшалась в схожей степени в обоих группах.Согласно Charalambous et al. (2014) [17], имеются хорошие доказательства для рекомендации использования имепитоина в качестве монотерапии у собак с рецидивирующими единичными генерализованными эпилептическими припадками, но недостаточно доказательств для использования его в качестве дополнительного противоэпилептического препарата у собак. В настоящее время научные данные и основанные на доказательствах рекомендации по использованию противоэпилептических препаратов у собак в комбинации с имепитоином отсутствуют и необходимы дальнейшие исследования.Тем не менее, на текущий момент, авторы рекомендуют использование фенобарбитала как дополнительного препарата у собак, получающих максимальную дозу имепитоина и демонстрирующих плохой контроль судорог. Согласно авторам, в случае комбинированной терапии имепитоином и фенобарбиталом рекомендуется медленно уменьшать дозу имепитоина в течение нескольких месяцев, если контроль судорог выглядит успешным при применении фенобарбитала и/или снижать дозу имепитоина, если наблюдаются побочные эффекты (напр. седация)

Авторы рекомендуют начинать с имепитоина у собак с идиопатической эпилепсией, демонстрирующих рецидивирующие единичные генерализованные эпилептические припадки.

Критерии для (не) адекватного судорожного контроля по отношению к эффективности и переносимости. 1) Эффективность лечения:а: Достижение полного успеха лечения (те отсутствие судорог или увеличение межприпадочного интервала в 3 раза больше,чем самый длительный межприпадочный интервал до лечения и,как минимум, в течение 3 месяцев (в идеале > 1 года); б: достижение частичного успеха лечения (те снижение частоты припадков (обычно, по меньшей мере, 50% или больше снижения в ответ на применение препарата, снижение тяжести припадков или снижение частоты кластерных припадков и/или эпилептического статуса).2 Лечение не переносится (т.е. появление тяжелых побочных эффектов требует отмены противоэпилептического препарата у собаки).

В настоящее время не имеется доступных данных, на основании которых противоэпилептический препарат должен добавляться к имепитоину в случае неадекватного судорожного контроля. На этом момент, авторы рекомендуют использование фенобарбитала в качестве дополнительного противоэпилептического препарата у собак, получающих максимальную дозу имепитоина и демонстрирующих плохой судорожный контроль.

Фармакокинетика

После орального назначения имепитоина в дозе 30 мг/кг у здоровых биглей высокие плазматические уровни наблюдались в течение 30 минут, но максимальные плазматические уровни были достигнуты только после 2-3 часов, с последующим пролонгированным временем абсорбции [101]. Было установлено, что период полувыведения короткий; приблизительно 1,5-2 часа. Однако, в другом исследовании с использованием биглей был обнаружен более длинный (~6 часов) период полувыведения после более высоких доз имепитоина и аккумуляция плазматических уровней наблюдалась в течение длительного лечения с двукратным приемом в течение суток [64]. Также, нужно учитывать, что бигли выводят противоэпилептические препараты более быстро, в сравнении с другими породами собак [122]. Несмотря на короткий период полувыведения у биглей, этот фармакокинетический профиль оценивается как адекватный для поддержания терапевтически активных концентраций при дозировании 2 раза в день у собак [64], [122]. Имепитоин экстенсивно метаболизируется в печени до выведения. У собак имепитоин, главным образом, экскретируется через фекальный путь, в большей степени, чем через мочу. Ни сниженная функция почек, ни нарушенная функция печени, вероятно, не влияют сильно на фармакокинетику имепитоина [122].

Фармакокинетические взаимодействия и побочные реакции

Не имеется информации по фармакокинетическим взаимодействиям между имепитоином и другими лекарственными препаратами.Хотя имепитоин является низкоаффинным частичным агонистом бензодизепиновой зоны GABAA рецепторов, он не предотвращает фармакологическую активность полных бензодиазепиновых агонистов, таких как диазепам, в клинических условиях (напр. у собак с эпилептическим статусом) [122]. Следовательно,поскольку аффинность диазепама к GABA A рецепторам намного более высокая, чем у имепитоина, в неотложных ситуациях должно быть проявлено особое внимание.[122].

Поэтому, собаки с идиопатической эпилепсией, получающие лечение имепитоином и поступившие на прием с эпилептическим статусом могут требовать, в дополнение к диазепаму, дополнительный противоэпилептический препарат парентерально (напр. фенобарбитал, леветирацетам).

Есть сообщения о слабовыраженных и, в большинстве случаев, преходящих побочных реакциях (Табл 1) у собак, получающих 10 -30 мг/кг 2 раза в день имепитоина; полифагия в начале лечения, гиперактивность, полиурия, полидипсия, сомноленция, гиперсаливация, рвота, атаксия, летаргия, диарея, выпадение третьего века, сниженное зрение и повышенная чувствительность к звукам [64], [98].

Для исследования имепитоина в качестве препарата для лечения эпилепсии собак было проведено целевое исследование безопасности для собак [96]. В лабораторных условиях здоровые бигли получали высокие дозы (до 150 мг/кг каждые 12 часов) имепитоина в течение 6 месяцев. Клинические симптомы токсичности были слабо выражены и нечасты и относились к центральной нервной системе (депрессия и преходящая атаксия) или желудочнокишечной системе (рвота, потеря веса, саливация). Эти клинические симптомы не были жизнеугрожающими и обычно исчезали в течение 24 часов, если проводилось симптоматическое лечение. Эти данные показывают, что имепитоин является безопасным противоэпилептическим препаратом и хорошо переносится , включая высокие дозы, у собак, получающих лечение 2 раза в день [96].Однако, безопасность имепитоина не оценена у собак,имеющих вес менее 5 кг, или у собак с почечными, печеночными, сердечными, желудочнокишечными или другими заболеваниями.

До сих пор не зарегистрировано идиосинкразических реакций. Имепитоин, по видимому, не влияет на активность стандартно измеренных печеночных ферментов [96]. В сравнении с традиционными бензодиазепинами, такими как диазепам, которые действуют как полные агонисты бензодизепиновой зоны GABA A рецепторов, частичные агонисты, такие как имепитоин, демонстрируют меньше седативных побочных эффектов и не ассоциированы с толерантностью и зависимостью в течение длительного применения на животных- моделях [122].Кроме того, у собак с эпилепсией толерантность не развивается и не наблюдается симптомов отмены после прекращения лечения[64].

Дозы и мониторинг (Изобр 2)

Доза имепитоина при оральном применении составляет 10-30 мг/кг 2 раза в день. Рекомендуемая оральная стартовая доза имепитоина составляет 10 -20 мг/кг 2 раза в день. Если контроль судорог неудовлетворителен после, как минимум, 1 недели лечения в этой дозе и препарат хорошо переносится, доза может быть увеличена до максимума в 30 мг/кг 2 раза в день. Нормы плазматической или сывороточной концентрации имепитоина неизвестны и не имеется рекомендаций по терапевтическому мониторингу для имепитоина от производителя. Фармакокинетические исследования у собак наводят на мысль о вариабельности плазматических концентраций имепитоина среди индивидуальных особей и времени забора образцов. Однако, не выявлено корреляции между плазматическими концентрациями имепитоина и снижением частоты судорожных припадков [64], поэтому, и вследствие его широкого терапевтического индекса, мониторинг сывороточных концентраций имепитоина не является необходимым. Авторы рекомендуют выполнение полного общего и биохимического анализа крови до начала лечения имепитоином и периодически каждые 6 месяцев в течение лечения. Если собака находится в ремиссии или не имеет судорожных припадков, желателен периодический контроль каждые 12 месяцев.

• Клиническая оценка терапии комбинацией имепитоина с фенобарбиталом у собак с рефракторной идиопатической эпилепсией

Эффективность

Бромиды обычно назначаются в виде соли калия (KBr). Натриевая соль (NaBr) содержит больше бромида на грамм соединения, поэтому, доза должна быть примерно на 15% меньше, чем подсчитанная для KBr [124].В большинстве европейских стран KBr разрешен только в качестве дополнительного препарата у собак с эпилепсией, резистентной к противоэпилептическим препаратам первой линии. Фенобарбитал и KBr имеют синергический эффект и дополнительное лечение KBr у собак с эпилепсией улучшает контроль судорог у собак, которые плохо контролируются фенобарбиталом в монорежиме [46], [93], [126]. Недавнее исследование показало, что Kbr был менее эффективным и переносимым, чем фенобарбитал в качестве препарата первой линии [10]. Согласно Charalambous et al. (2014) [17] имеется хороший уровень доказательств рекомендаций по использованию KBr в качестве монотерапии, но в меньшей степени в качестве дополнительного противоэпилептического препарата у собак.

Фармакокинетика

Биодоступность бромидов после орального назначения у нормальных собак составляет 46%. Полупериод выведения длительный и варьирует у собак от 25 до 46 дней, следовательно может пройти несколько месяцев (приблизительно 3 месяца) до установления постоянной концентрации после начала лечения в поддерживающих дозах [46], [67], [90], [125]. Kbr не связывается белками плазмы и может свободно диффузно пересекать клеточные мембраны. Kbr не метаболизируется в печени и, поэтому, является хорошей альтернативой у собак с дисфункцией печени. Kbr экскретируется неизмененным в мочу и подвергается тубулярной реабсорбции в конкуренции с хлоридами. Поэтому, диетические факторы, влияющие на уровни хлоридов, могут изменять сывороточные концентрации KBr [123]. Высокие (низкие) концентрации хлоридов в пище увеличивают(уменьшают) экскрецию KBr и укорачивают (удлиняют) его период полураспада. Собаки, которым назначен Kbr, должны питаться постоянной диетой ( и потреблением хлоридов), чтобы предотвратить колебания сывороточных концентраций Kbr, которые могут привести к терапевтической неэффективности или токсичности. Если диетические изменения необходимы, они должны делаться постепенно (как минимум в течение 5 дней) и после изменений диеты должны мониторироваться сывороточные концентрации Kbr, особенно, если у собаки появляются симптомы седации или неожиданные судорожные припадки. При исследовании биохимии крови сывороточные концентрации хлоридов часто ложно увеличены ( «псевдогиперхлоремия»), поскольку, прибор не может дифференцировать между ионами хлоридов и бромидов [123].

Фармакокинетические взаимодействия и побочные эффекты

Фармакокинетические взаимодействия Kbr являются ограниченными, поскольку Kbr не метаболизируется и не связывается белками.Основные взаимодействия ассоциированы с нарушениями почечной экскреции Kbr. Как вышеупомянуто, уровень выделения Kbr варьирует обратно пропорционально потреблению хлоридов. Петлевые диуретики, такие как фуросемид, могут увеличить элиминацию KBr , блокируя реабсорбцию KBr через почечные тубулярные хлоридные каналы.KBr необходимо избегать у собак с почечной дисфункцией, чтобы предотвратить токсичность, вторичную к сниженной почечной элиминации [80].

Частые дозозависимые побочные эффекты KBr у собак включают седацию, атаксию и слабость тазовых конечностей, полидипсию/полиурию и полифагию с потерей веса [4], [25], [46], [124] (Табл 1). Эти эффекты наблюдаются в первые недели лечения и могут быть усилены одновременным назначением фенобарбитала. Эти побочные эффекты ослабляются (частично или полностью), как только достигается стабильная сывороточная концентрация KBr [125]. Раздражение желудочнокишечного тракта и клинические симптомы могут быть предотвращены или минимизированы назначением бромидов с пищей или делением ежедневной дозы на 2 приема или чаще [4].

Редкие идиосинкразические реакции на Kbr у собак включают изменения личности (агрессивное поведение, раздражительность, гиперактивность), постоянный кашель, увеличенный риск панкреатита и мегаэзофагуса [4], [46], [67], [106] (Табл 1).

Kbr может вызывать кожные проблемы (бромодерма) у людей [106], но в настоящее время не существует таких сообщений у собак. Для глубокого обзора побочных эффектов бромидов читателю рекомендуются соответствующие главы книг[23], [32], [91].


Дозы и мониторинг

Изобр 3. Тактика лечения калия бромидом судорожных припадков у собак, не имеющих других патологий.

Критерии для (не) адекватного судорожного контроля по отношению к эффективности и переносимости. 1) Эффективность лечения:
а: Достижение полного успеха лечения (те отсутствие судорог или увеличение межприпадочного интервала в 3 раза больше,чем самый длительный межприпадочный интервал до лечения и,как минимум, в течение 3 месяцев (в идеале > 1 года);
б: достижение частичного успеха лечения (те снижение частоты припадков (обычно, по меньшей мере, 50% или больше снижения в ответ на применение препарата, снижение тяжести припадков или снижение частоты кластерных припадков и/или эпилептического статуса).
2) Лечение не переносится (т.е. появление тяжелых побочных эффектов требует отмены противоэпилептического препарата у собаки).

Рекомендуемая оральная стартовая доза KBr составляет 15 мг/кг 2 раза в день при использовании в качестве дополнительного препарата. Оральная доза 20 мг/кг 2 раза в день желательна при использовании в качестве монотерапии. Вследствие длительного периода полураспада KBr может быть назначен 1 раз в день (предпочтительно, вечером), однако, прием 2 раза в день имеет свои преимущества, поскольку, назначение с пищей может помочь предотвратить раздражение слизистой желудочнокишечного тракта [123].Прием 2 раза в день также рекомендуется если имеется избыточная седация. Сообщенные терапевтические уровни составляют примерно 1000 мг/л до 2000 мг/л, если назначаются в сочетании с фенобарбиталом и 2000 -3000 мг/л, если назначаются в монорежиме [126]. Бромиды имеют длительный период полураспада, следовательно, достижение постоянной сывороточной концентрации может требовать нескольких месяцев (приблизительно 3 месяца). Вследствие этого длительного периода полураспада время забора образцов крови, относительно орального приема, не является критичным[123].

Базовые полный анализ крови, биохимический профиль (включая холестерин и триглицериды) должны выполняться до начала лечения KBr и повторяться периодически каждые 6 месяцев в течение курса лечения. Сывороточные концентрации KBr должны мониторироваться через 3 месяца после начала лечения (или изменения дозы).При длительном лечении у собак с адекватным контролем судорог сывороточные концентрации KBr должны мониторироваться каждые 6 месяцев. Если собака находится в ремиссии или не имеет судорожных припадков, то желателен периодический контроль каждые 12 месяцев.

Нагрузочная доза может рекомендоваться для более быстрого достижения постоянной сывороточной концентрации (напр. у собак с частыми или тяжелыми судорожными припадками, или когда фенобарбитал должен быть быстро отменен, вследствие жизнеугрожающих побочных эффектов). Сообщается о различных протоколах применения. Оральная нагрузочная доза может представлять собой назначение KBr в дозе 625 мг/кг в течение 48 часов, разделенной на 8 или более доз. Более постепенная нагрузочная доза может представлять собой дачу 125 мг/кг/день, разделенную на 3-4 дозы в течение 5 последовательных дней. Желателен ежедневный контакт с владельцами по телефону. Нагрузочная доза может быть ассоциирована с побочными эффектами (напр. тошнота, рвота, диарея, седация, атаксия и слабость тазовых конечностей, полидипсия, полиурия и полифагия) и собака должна быть госпитализирована, если нагрузочная доза задается в течение более 48 часов. Если наблюдаются серьезные побочные эффекты, то введение нагрузочной дозы желательно остановить. Нужно учитывать, что собака, у которой KBr используется в качестве дополнительного противоэпилептического препарата к фенобарбиталу может быть более склонна к побочным эффектам. В этих случаях может быть необходимым снижение дозы фенобарбитала на 25%. Сывороточные концентрации KBr должны мониторироваться через месяц после нагрузочной дозы.

Только фенобарбитал и имепитоин разрешены как препараты первой линии лечения эпилепсии собак в Европе. В большинстве стран Европы Kbr разрешен только в качестве дополнительного лечения у собак, резистентных к лечению препаратами первой линии. Ни один из препаратов, обсуждаемых в следующей главе, не разрешен для лечения собак с эпилепсией, таким образом, согласно европейским законам о лекарственных препаратах, эти препараты могут только использоваться в качестве дополнительного лечения, если монотерапия или политерапия разрешенными препаратами недостаточна. Далее, за исключением леветирацетама, ни один из противоэпилептических препаратов, обсуждаемых в следующей главе, не оценивался в рандомизированных контролируемых исследованиях у собак с эпилепсией, поэтому, доказательства их эффективности очень ограничены [17].