Ветеринарные статьи - переводы из научных журналов / Неврология собак и кошек: эпилепсия и другие заболевания / Неудачное лечение циклоспорином в сочетании с преднизолоном при аутоиммунном менингоэнцефалите у трех собак

Неудачное лечение циклоспорином в сочетании с преднизолоном при аутоиммунном менингоэнцефалите у трех собак

Journal of Veterinary Medical Science
2013 December

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jvms/75/12/75_12-0503/_pdf/-char/en

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Сокращенная статья

Гранулематозный менингоэнцефалит (GME), некротизирующий менингоэнцефалит (NME) и некротизирующий лейкоэнцефалит (NLE) являются частыми идиопатическими аутоиммунными воспалительными заболеваниями центральной нервной системы (CNS) у собак. В большинстве случаев гипотетический прижизненный диагноз получают при помощи различных исследований, которые включают оценку клинических симптомов, анализ церебральной жидкости (CSF), изображение CNS при помощи компьютерной томографии (CT) или магниторезонансной томографии (MRI) и тестирования на инфекционные заболевания. Однако, все случаи аутоиммунного воспаления CNS могут быть точно диагностированы на основании результатов гистопатологического исследования.

Предыдущие исследования говорят о том, что NME,NLE и GME являются аутоиммунными заболеваниями CNS и что супрессирование иммунной реакции является наилучшим методом лечения этих пациентов. Поэтому, различные иммуносупрессивные препараты используются в случаях NME,NLE иGME. Проведенные недавно несколько исследований указывают на то, что циклоспорин показал полезные эффекты в случаях аутоиммунного воспаления CNS. Это сообщение демонстрирует клинические результаты, CT характеристики головного мозга и гистопатологические и иммуногистохимические особенности NME, NLEи GME у собак.

Оно также фокусируется на дискуссии по поводу причины относительно короткого времени выживания после терапии преднизолоном и циклоспорином в 3 представленных случаях.

Четырехлетняя самка мальтийской болонки (случай 1), девятилетний кастрированный самец шитцу (случай 2) и двухлетняя самка померанского шпица (случай 3) поступили с неврологическими симптомами, такими как наклон головы, атаксия, кружение и парез. В случае 1 наблюдалась острая прогрессия неврологических нарушений, таких как наклон головы влево, кружение в левую сторону, слепота и атаксия. При физикальном и неврологическом исследовании в случае 1 наблюдались открытый родничок; билатеральная замедленная постуральная реакция с более выраженным проявлением слева; отсутствие рефлекса угрозы; вентролатеральное косоглазие; левосторнний наклон головы и кружение в левую сторону. В случае 2 наблюдалось прогрессирование неврологических нарушений в течение недели, таких как тетрапарез (атаксия и правосторонний гемипарез были начальными симптомами) и наклон головы.

Преднизолон (1 мг/кг перорально, каждые 12 часов) был назначен в течение 7 дней в местной клинике для животных до поступления к нам, но клинические симптомы не улучшались в случае 2.(включая полный анализ крови, биохимический анализ крови,,тест крови RT-PCR на чуму и выявление токсоплазменного антигена тестом ELISA), как и при рентгенографии черепа и грудной клетки во всех 3 случаях.

В случае 1 при ультразвуковом исследовании головного мозга была найдена умеренная билатеральная вентрикуломегалия, путем сканирования через открытый «родничок». Мы предположили, что CT исследование головного мозга исключит энцефалопатии, такие как врожденные дефекты, воспаление CNS или опухоль головного мозга. Однако, клиент отказался от CT исследования из за стоимости и риска анестезии. Далее, мы назначили преднизоло (1 мг/кг перорально, каждые 12 часов) и фуросемид ( 2 мг/кг перорально, каждые 12 часов) в случае 1 и настойчиво рекомендовали CT головного мозга, если не будет ответа на первоначальное лечение. Клинические симптомы постепенно улучшались после начала лечения в течение 30 дней. Однако, они не исчезли и медленно усиливались после постепенного снижения дозы преднизолона, вследствие выраженного увеличения уровней печеночных ферментов ((ALT,AST и ALP; в 5-6 раз выше нормы) и выраженной полиурии/полидипсии/полифагии (снижались до 0,5 мг/кг, перорально, каждые 12 часов). Примерно через 70 дней после поступления клинические симптомы собак были хуже, чем при поступлении и клиенты решили провести CT головного мозга.

При CT исследовании были обнаружены гипо-ослабленные мультифокальные поражения в коре головного мозга справа и поражения не изменялись после контрастного исследования (Изобр 1А) Результаты исследования CSF показали увеличенное количество ядерных клеток -10 клеток /µl (норма 0-5).Цитологическое исследование CSF выявило моноцитарный плеоцитоз. Количество ликвора было недостаточным для выполнения других тестов, таких как бактериальные или грибковые культуры,CDVRT-PCR и Toxoplasma ELISA, поэтому, мы не могли продолжить другие исследования ликвора. На основании полученных результатов мы предположительно диагностировали этот случай как менингоэнцефалит неизвестной этиологии (MUE). Было начато лечение преднизолоном (0,5 мг/кг,перорально, каждые 12 часов) и циклоспорином в микроэмульсии (6 мг/кг, каждые 24 часа) и клинические симптомы постенно улучшались, в сравнении с первоначальной терапией (преднизолон в монорежиме).Через три недели после назначения циклоспорина атаксия и проприоцептивные дефициты слегка прогрессировали и мы назначили более высокую дозу циклоспорина (10 мг/кг, перорально, каждые 24 часа). Неврологические симптомы не улучшались, но и не прогрессировали. Клинический статус в случае 1 поддерживался, но собака внезапно умерла дома через 100 дней после назначения циклоспорина (примерно через 170 дней после поступления в клинику)

.В случаях 2 и 3 мы выполнили CT головного мозга при поступлении. CT находки в случае 2 показали гипо-ослабленные поражения, которые предположительно были некротизирующими поражениями обоих сторон коры головного мозга. CT находки в случае 3 показали, что серп большого мозга был сдвинут вправо вследствие отека левой стороны церебральной паренхимы. Некоторые части левой стороны коры головного мозга имели усиленное изображение после контрастного исследования. Результаты исследования CSF показали увеличенное количество ядерных клеток -20 клеток /µl (в случаях 2 и 3; норма 0-5). Цитологическое исследование ликвора обнаружило моноцитарный плейоцитоз (случай 2) и лимфоцитарный плейоцитоз (случай 3). Обьем ликвора был недостаточным для выполнения других тестов, таких как бактериальные или грибковые культуры,CDVRT-PCR и Toxoplasma ELISA, поэтому, мы не могли продолжить другие исследования ликвора.

На основании полученных результатов мы предположительно диагностировали случаи 2 и 3 как менингоэнцефалит неизвестной этиологии (MUE). Было начато лечение преднизолоном (1 мг/кг,перорально, каждые 12 часов) и циклоспорином в микроэмульсии (6 мг/кг, каждые 24 часа). Клинические симптомы в обоих случаях постепенно улучшались после начала лечения, но полностью не устранялись. Клиенты в обоих случаях были обеспокоены назначением циклоспорина в домашних условиях и не всегда выполняли назначения. Собаки в случах 2 и 3 внезапно умерли дома через 70 и 21 день после назначения циклоспорина, соответственно.

Во всех трех случаях были выполнены некропсия и гистопатологическое исследование после получения согласия от владельцев. В случае 1 были обнаружены некротические поражения коры головного мозга, которые соответствовали CT находкам (Изобр 1В) Находки в случае 2 представляли собой мультифокальные некротические поражения в коре головного мозга. Кроме того были обнаружены воспалительные поражения ствола головного мозга, которые не были найдены на CT. Находки в случае 3 представляли собой отек левой части церебральной паренхимы и поражения левой части коры головного мозга (Изобр 1С).

. Изобр 1.CT сканы головного мозга (A, C,E) и результаты вскрытия (B, D, F) представленных случаев. Мультифокальные некротические воспалительные поражения (стрелки) видны на CT и изображениях результатов вскрытия в случае 1 (A& B) и случае 2 (C&D). Отечные и воспалительные изменения (стрелки) и смещение серпа мозга (маленькие стрелки) видны на CT и изображения результатов вскрытия в случае 3 (E&F).

Согласно гистопатологическим и иммуногистохимическим находкам был поставлен окончательный диагноз в случаях 1,2 и 3: NME, NLE иGME, соответственно.NME, NLEи GME, являются частыми идиопатическими воспалительными заболеваниями CNS у собак. GME также является, предположительно аутоиммунным заболеванием и характеризуется гистопатологическип периваскулярными манжетками с мононуклеарными клетками в CNS. Некротизирующее воспаление в CNS включает 2 патологически различных заболевания, именующиеся как NMEи NLE. Оба заболевания, предположительно, являются аутоиммунными заболеваниями и имеют схожие характерные особенности, такие как множественные полостные некротические негнойные воспалительные поражения головного мозга в сером и белом веществе.

Большинство собак мелких пород может быть предрасположено к GME. NME и NLE встречаются, главным образом, у мопсов, мальтийских болонок, померанских шпицов, чихуахуа, йоркширских терьеров, ши-тцу, пекинесов, вест хайленд уайт терьеров, бостон терьеров и миниатюрных пинчеров. В настоящее время, основным лечением при аутоиммунном воспалении CNS у собак является иммуносупрессивные дозы глюкокортикоидов. Однако, ответ на лечение глюкокортикоидами в монорежиме варьирует и клинические симптомы часто возвращаются во время снижения доз глюкокортикостероидов. Есть ограниченные сообщения об использовании ранее различных иммуносупрессивных препаратов при аутоиммунном воспалении CNS.

Согласно нескольким недавным сообщениям лечение циклоспорином и преднизолоном в комбинации позволяет снизить дозу преднизолона и продемонстрировать синергические эффекты при аутоиммунном воспалении CNS. Одно исследование продемонстрировало, что медиана времени выживания после лечения комбинацией циклоспорина и преднизолона при воспалении CNS была 930 дней. В другом исследовании сообщено, что медиана времени выживания 15 собак с GME с преднизолоном в монорежиме была 41 день. В одном предыдущем сообщении, притом, среднее время выживания собак с гистологически подтвержденным NME при лечении циклоспорином и преднизолоном было 305.7 ± 94.7 дней, а среднее время выживания собак с с гистологически подтвержденным NME при лечении преднизолоном в монорежиме было 58.3 ± 30.5 дней. Далее, в одном исследовании было описано выживание в течение 1096 дней после лечения циклоспорином и преднизолоном у собаки с гистопатологически подтвержденном случае NME.

В нескольких сообщениях (хотя без гистопатологического подтверждения) описана терапия циклоспорином, как показывающая полезные эффекты у собак с подозрением на аутоиммунное воспаление CNS. В этом исследовании мы назначали циклоспорин плюс преднизолон у трех собак с аутоиммунным воспалением CNS. Однако, время выживания у трех собак было относительно короче, чем в предыдущих сообщениях. Одна собака прожила 170 дней и две других менее 100 дней после лечения циклоспорином плюс преднизолоном в этом исследовании.

Имеется несколько возможных причин для более короткого времени выживания в этом исследовании. (1) В случае 1 клиенты отказались от CT головного мозга при первичном приеме и мы просто назначили преднизолон плюс фуросемид в течение 70 дней. Согласно нашему опыту, время назначения иммуносупрессантов (как можно раньше) очень важно для увеличения времени выживания у собак с аутоиммунным воспалением CNS. Преднизолон может вызывать улучшение воспалительных и отечных изменений почти во всех случаях аутоиммунных воспалений CNS, но он не может задержать прогрессирование аутоиммунного заболевания в более низкой дозе. Побочные эффекты, такие как полиурия/полидипсия/полифагия, гепатотоксичность, увеличение веса, ятрогенная болезнь Кушинга и депрессия часто наблюдаются в течение длительной терапии преднизолоном.

Согласно предыдущему сообщению, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин, могут снизить скорость прогрессирования заболевания, когда используются соответствующим способом и в соответствующее время. Мы предположили, что в случае 1 циклоспорин был назначен не в соответствующее время. Поэтому, позднее назначение циклоспорина может не показать выраженного полезного эффекта, описанного в предыдущих сообщениях. Хотя случай 1 показал относительно короткое время выживания, мы должны фокусироваться на улучшении клинических симптомов после назначения циклоспорина в сравнении с клиническим статусом при использовании преднизолона в монорежиме.

(2) Поскольку циклоспорин находится в форме эмульсии в капсулах, может быть затруднительным назначать его соответствующим способом. Далее, в одном предыдыщем исследовании описано, что назначение циклоспорина с пищей может снизить биодоступность на 22% и увеличить индивидуальную вариабельность абсорбции препарата. Владельцы в случаях 2 и 3 были серьезно обеспокоены назначением циклоспорина в домашних условиях и иногда не давали препараты. Циклоспорин назначался менее чем 3 раза в неделю в обоих случаях. Хотя мы использовали циклоспорин плюс преднизолон первоначально в случаях 2 и 3, в обоих случаях это была острая форма и непостоянное назначение циклоспорина могло не задерживать прогрессию заболевания. Острая форма аутоиммунного воспаления CNS прогрессирует быстро и показывает высокую смертность даже в ранней стадии. Согласно предыдущему сообщению, циклоспорин не может остановить прогрессирование заболевания, но может улучшить воспалительные и отечные изменения первоначально и затем снизить скорость прогрессирования заболевания. (3) Мы не измеряли концентрации циклоспорина в этих 3 случах, поэтому, мы не могли показать точные терапевтические концентрации после лечения.

Ограничением исследования было ограниченное количество случаев в этом исследовании. Несколько предыдущих сообщений описало фармакодинамику фармакокинетику и клиническую эффективность циклоспорина у собак. Доказано, что циклоспорин является одним из полезных препаратов для лечения аутоиммунного воспаления CNS у собак. Однако лечения циклоспорином может быть иногда недостаточно в клинической практике. Другими словами, случаи аутоиммунного воспаления CNS не всегда показывают хороший ответ на терапию циклоспорином. Это было стартовой точкой в этом исследовании. Это исследование могло дать больше логических клинических данных, если бы исследовалась большая когорта случаев Необходимы больше клинических исследований и большее количество случаев.

В итоге, мы предполагаем, что время назначения препарата, частота и исследование терапевтической концентрации очень важны, чтобы увеличить время выживания и улучшить качество жизни при лечении циклоспорином случаев аутоиммунного воспаления CNS.

Подписаться на рассылку