Имепитоин как новое средство лечения идиопатической эпилепсии собак: фармакокинетика, распределение и метаболизм у собак.Часть 2.

 

Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutic     October 2014

 

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jvp.12117

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Идиопатическая эпилепсия собак в настоящее время лечится с использованием фенобарбитала, как препарата первого выбора. Другими используемыми препаратами являются калия бромид (как добавка к фенобарбиталу или в некоторых случаях как монотерапия) и бензодиазепины, которые первично используются для контроля эпилептического статуса (Podell et al., 1998; Boothe et al., 2012). Другие противоэпилептические препараты первого поколения, используемые в человеческой медицине, включая вальпроевую кислоту, карбамазепин и фенитоин, имеют очень ограниченную ценность в ветеринарной медицине, поскольку эти препараты имеют неадекватную фармакодинамику у собак и элиминация их, в частности, ускоряется в результате индукции ферментов (Frey & Löscher, 1985).Поскольку эпилептические припадки могут наблюдаться в любое время в течение дня, необходимо, чтобы защитное действие препарата было постоянным в течение дня для хорошего контроля судорожных припадков.Эти препараты элиминируются так быстро, что терапевтической ценности от них нельзя ожидать (Frey & Schwartz-Porsche, 1985).

 

Как фенобарбитал, так и калия бромид в настоящее время рассматриваются как почти абсолютно непригодные для лечения эпилепсии у человека, вследствие ограниченного профиля безопасности и наличия разнообразных новых противоэпилептических препаратов в продаже. Некоторые из этих новых препаратов также были оценены для лечения эпилепсии собак. В недавнем обзоре была рассмотрена фармакокинетика противоэпилептических препаратов второго поколения, включая фелбамат, габапентин, леветирацетам, окскарбазепин и топирамат, и было установлено, что все эти препараты элиминируются слишком быстро, для того, чтобы поддерживать их применение у собак (Ziółkowski et al., 2012).

Имепитоин показал клиническую эффективность при идиопатической эпилепсии собак и, поэтому, является уникальной новым терапевтическим средством (Löscher et al., 2004; Rieck et al., 2006; Bialer et al., 2013). Недавно получено разрешение для продажи с целью лечения идиопатической эпилепсии собак в Евросоюзе (EMA, 2012). Режим дозирования, который показал клиническую эффективность представляет дозирование 2 раза в день, как для монотерапии, так и для добавления к фенобарбиталу у собак, резистентных лечению препаратом (Löscher et al., 2004; Rieck et al., 2006). Мы оценили фармакокинетический профиль этого препарата более детально, сравнивая однократное и многократное дозирование, прием в состоянии голода и при потреблении пищи у самцов и самок молодых биглей, используя перекрестный вид исследования.

 

При назначении таблеток имепитоина в номинальной однократной дозе 30 мг/кг наблюдалось быстрое увеличение его уровня в плазме, показывающее немедленное высвобождение и быстрое начало абсорбции после приема. Однако, пик уровня в плазме был достигнут только после 2-3 часов, показывая пролонгированный период абсорбции. Действительно, имепитоин имеет очень низкую растворимость в водных средах и это приводит к низкой скорости растворения в содержимом желудочнокишечного тракта.

 

    Терапевтически значимые релевантные плазматические уровни через 12 часов были выше у животных, получавших пищу, чем у голодавших собак, как после однократного приема, так и после многократного приема. Тем не менее, может быть целесообразным сохранять временной интервал от приема таблетки до кормления постоянным, как только начат прием.

Период полураспада препарата составлял 1,5-2 часа. Было доказано, что прием препарата 2 раза в день эффективен при идиопатической эпилепсии собак. Это проявление эффективности приема 2 раза в день в сочетании с относительно низким плазматическим периодом полураспада может быть связана с физикохимическими свойствами имепитоина. Этот препарат имеет высокую липофильность и высокую аффинность к мембранам и поверхностям, также как очень низкую растворимость в водных средах, включая плазму (Heinecke & Thiel, 2001).Поэтому, возможно, что препарат включается в клеточные мембраны и время фармакологической активности непрямо связано с плазматической концентрацией. Фактически, ясной корреляции между плазматическими уровнями и противоэпилептической актвностью в клиническом исследовании не было найдено (Rieck et al., 2006). 

 

В то время как у некоторых животных судорожные припадки могли контролироваться низкими дозами (и низкими плазматическими уровнями), другие животные требовали более высоких плазматических уровней, и, опять же, другие животные могли неудовлетворительно контролироваться. Вдобавок, фармакокинетические данные, полученные в исследовании с вовлечением молодых биглей, могли быть не полностью репрезентативными для фармакокинетики у типичных больных собак с эпилепсией. Действительно, Löscher et al. (2004) сообщал о периоде полураспада 6,2 часа в различных линиях биглей, которые имели возраст от 6 до 9 лет. В этом исследовании, повторный прием приводил, поэтому, к увеличенному воздействию, в сравнении с однократной дозой.

 

Противоэпилептическое лечение является индивидуализированным лечением, имеющим целью снизить частоту судорожных припадков и, в конечном счете, полностью устранить судорожные припадки. Эпилептический припадок может наблюдаться, если экзогенные и эндогенные стимулы приводят к превышению порога синхронизации для данной нейронной сети у собаки с эпилепсией.Хотя у любой собаки может развиться эпилептический припадок, если стимул достаточно силен, например после черепномозговой травмы (Friedenberg et al., 2012),             порог синхронизации снижен при идиопатической эпилепсии собак. Поэтому, целью любого успешного противоэпилептического лечения является подьем порога синхронизации, пока не будет получен контроль над судорожными припадками.

 

Частым подходом является начало лечения низкой дозой противоэпилептического препарата и титрование дозы до получения достаточного контроля над судорожными припадками. Имепитоин, как было показано, поднимает порог синхронизации дозозависимым способом, что оценено при моделировании судорожных припадков у собак при дозе 5 мг/кг, которая уже приводит к значительному увеличению пиковой плазматической концентрации до 1400–1700 ng/mL. Значительно более сильное увеличение порога наблюдалось после дозы 40 мг/кг 2 раза в день, ассоциированной с пиком плазматической концентрации 7500–17 000 ng/mL, во время индукции судорожного припадка. В фармакологическом исследовании после назначения 30 мг/кг был достигнут пик плазматической концентрации 14 000–18 000 ng/mL (Löscher et al., 2004).Этот высокий пиковый плазматический уровень может быть не нужен для всех собак для достижения контроля припадков.В самом деле, в клиническом исследовании, титрация была остановлена у некоторых собак уже в дозе 10 мг/кг, в то время как у других,она продолжалась до достижения 20 мг/кг или выше (Rieck et al., 2006).

 

Необходимым условием для легкой и успешной титрации является дозовая линейность фармакокинетики. Поэтому, мы оценили фармакодинамику имепитоина  при дозировании  от 10 мг/кг до 100 мг/кг. Данные показывают, что как максимальный плазматический уровень, так и экспозиция,хорошо коррелировали с дозой. Эта дозовая линейность в комбинации с быстрым началом действия таблеток имепитоин облегчает подбор дозы и приводит к предсказуемым результатам.

 

Монотерапия не всегда успешна при эпилепсии собак, делая комбинированное лечение частой ситуацией. Поэтому, потенциал фармакокинетического взаимодействия любого нового противоэпилептического препарата вызывает большой интерес Имепитоин, как выяснено, имеет очень низкое связывание белками,как in vitro так и  in vivo, показывая, что ни сам препарат, ни его метаболиты не связываются хорошо с белками. Это делает взаимодействие на уровне связывания плазматического протеина с лекарственными препаратами, продуцирующими белки с высокой связывающей способностью, маловероятным. Имепитоин также не ингибируется большинством печеночных ферментов семейства цитохром Р450, за исключением фермента CYP1A1, для которого слабая ингибиция была найдена только в высоких концентрациях с IC50 of 55 μm.

 

Отсутствие фармакокинетического взаимодействия с фенобарбиталом также поддерживается фармакокинетическими данными, полученными в клиническом исследовании. В то время, как только ограниченные фармакокинетические данные доступны, препятствуя точному анализу, клинически значимых взаимодействий не найдено у собак, которые лечились имепитоином в сочетании с фенобарбиталом, который, как известно, является сильным индуктором ферментов. Схожие пики имепитоина и плазматические уровни были записаны у 19 собак, леченных комбинацией имепитоина с фенобарбиталом и собак, леченных толькои мепитоином. Это отсутствие взаимодействия с фенобарбиталом благоприятно,поскольку, фенобарбитал печально известен своим взаимодействием с лекарственными препаратами и даже с леветирацетам, известный как препарат, имеющий очень низкий потенциал взаимодействия, выводился из организма более быстро у собак, леченных фенобарбиталом, в сравнении с обычными собаками (Moore et al., 2011).

 

Лечение эпилепсии собак требует длительного назначения препаратов. Типичный пациент с первично диагностированной идиопатической эпилепсией собак будет лечиться в течение многих лет. Одним потенциальным осложнением при длительном приеме препаратов является хроническое заболевание почек, приводящее к сниженному почечному клиренсу, который является частой находкой у собак в возрасте (Bartges, 2012). Имепитоин активно метаболизируется после перорального приема. Поэтому, первичным путем клиренса imepitoin является метаболизм, вовлекающий CYP1A1, как первичный энзим (Gasparic et al., 2001; Gasparic, 2005). Этот фермент, как известно, вырабатывается во многих органах, включая легкие, тонкий кишечник и почки, вдобавок к выработке в печени. Поэтому, ни сниженная функция почек, ни нарушенная функция печени, вероятно, значимо не влияют на фармакокинетику имепитоина.

 

.Мы также продемонстрировали, что первичным путем экскреции метаболитов имепитоина  является фекальный путь, которым, наиболее вероятно, является билиарная экскреция. В этом исследовании между 56% и 78% общей радиоактивности было экскретировано фекальным путем, в то время как 27-38% было экскретировано мочевым путем после перорального приема. Основываясь на этих данных, можно ожидать, что почечная недостаточность также не будет обладать клинически релевантным влиянием на клиренс метаболитов имепитоина; однако, соответствующие данные у собак с нарушениями работы почек пока недоступны.

 

В заключение, имепитоин, назначенный в виде таблеток по 100 и 400 мг, как выявлено, имеет предсказуемую фармакокинетику у собак, с быстрым началом действия с последующей пролонгированной абсорбцией. Не было найдено клинически значимых половых отличий или влияния приема пищи, что позволяет принимать препарат 2 раза в день независимо от режима питания или пола. Вследствие отсутствия аккумуляции при приеме нескольких доз лечение будет приводить к пропорциональным плазматическим уровням в первый день лечения, но дозирования 2 раза в день необходимо строго придерживаться, чтобы сохранить фармакологическую активность в течение дня. Вследствие дозовой линейности и короткого периода полураспада любое изменение дозы будет приводить к быстрым изменениям плазматического уровня, позволяя обеспечить быстрое начало действия или быстрое снижение дозы, если это необходимо, в частности, при неожиданном случае непереносимости.

 

Препарат имеет очень низкий потенциал взаимодействия. Не предполагается взаимодействие с белками с высокой связывающей способностью или фермент- индуцирующими препаратами. Необходимы дальнейшие клинические исследования, для того, чтобы лучше понять терапевтический потенциал этого препарата. Вследствие безопасного профиля, одновременное назначение с другими препаратами, включая фенобарбитал, у собак, резистентных к лекарственным препаратам, является ценной возможностью и должно быть исследовано лучше в будущем.