Эффект пимобендана у собак с доклинической стадией митрального эндокардиоза и кардиомегалией: The EPIC - рандомизированное клиническое исследование

2016 Sep 28

 

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Пимобендан у собак   является эффективным лекарственным препаратом для лечения  собак с застойной сердечной недостаточностью (CHF), вторичной к митральному эндокардиозу (MMVD). Его эффект у собак до начала застойной сердечной недостаточности неизвестен.

Назначение пимобендана (0.4–0.6 mg/kg/d в 2 равных дозах) собакам с увеличенным размером сердца, вторичным к доклиническому митральному эндокардиозу, не получающим других сердечнососудистых препаратов, будет задерживать появление симптомов CHF, смерти, вызванной заболеванием сердца или эутаназии.

360 собак, имевших владельцев, с митральным эндокардиозом с соотношением левое предсердие – аорта ≥1.6, нормализованным диастолическим размером левого желудочка ≥1.7, и соотношением размеров сердца к грудным позвонкам (VHS)>10.5.

 Проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, слепое, мультицентровое исследование. Первичным  показателем исхода было время до появления симптомов CHF, смерти, вызванной заболеванием сердца или эутаназии.

Среднее время до первичной конечной точки было 1228 дней  (95% CI: 856–NA) в группе собак с пимобенданом и 766 дней  (95% CI: 667–875) в плацебо группе  (P = .0038). Соотношение риска в группе собак  с пимобенданом было 0.64 (95% CI: 0.47–0.87)  в сравнении с плацебо группой. Преимущество сохранялось после коррекции других показателей. Побочные результаты не различались между двумя группами лечения. Собаки в группе пимобендана жили дольше  (медиана выживания составляла  1059 дней (95% CI: 952–NA) в группе пимобендана и 902 дня (95% CI: 747–1061) в группе плацебо) (P = .012).

Назначение пимобендана собакам с митральным эндокардиозом  и эхокардиографическими и рентгенографическими доказательствами кардиомегалии приводит  к удлинению доклинического периода, безопасно и хорошо переносится. Удлинение доклинического периода примерно на 15 месяцев представляет значительную клиническую пользу.

Митральный эндокардиоз является наиболее часто встречающимся сердечнососудистым заболеванием у собак.[1, 2]  Прогрессирующие дегенеративные поражения клапана приводят к митральной регургитации (MR), что приводит к постепенно увеличивающейся хронической обьемной перегрузке левых отделов сердца. У некоторых собак обьемная перегрузка будет приводить к клинически выявляемому увеличению левых отделов сердца и может, в конечном итоге, привести к развитию симптомов застойной сердечной недостаточности (CHF), и, таким образом, легочному венозному застою и отеку.У собак с митральным эндокардиозом   прогрессирование заболевания может проходить несколько стадий. Единственная широко применяемая система классификации тяжести этого состояния делит больных собак на 4 стадии.[3] Собаки с риском развития этого заболевания рассматриваются как имеющие стадию А; собаки с доказательствами MR и отсутствием симптомов CHF относятся к стадии В; собаки с симптомами CHF находятся в стадии С; и собаки с симптомами CHF, рефрактерными к лечению, рассматриваются как имеющие стадию D. Стадия В, доклинический период болезни, имеет длительный период, характеризующийся различными степенями прогрессирования.[4] Собаки с ранней стадией заболевания В и не имеющие доказательств увеличения сердца рассматриваются как имеющие стадию В1; собаки, у которых развивается увеличение сердца, для того, чтобы компенсировать обьемную перегрузку, но у которых пока не развились симптомы CHF, относятся к стадии В2.

 

Ряд видов лечения рассматриваются как эффективные у собак в стадии заболевания С, [3] включая пимобендан, который, как показано, улучшает выживание и поддерживает качество жизни.[5] Несмотря на эффективность рекомендованных методов лечения, [3] среднее время выживания у собак в с стадии заболевания С составляет меньше, чем 1 год.[5] Вследствие длительной продолжительности доклинического периода, любое лечение, увеличивающее продолжительность этого периода имеет важное влияние на продолжительность и качество жизни больных собак. В настояшее время нет консенсуса по поводу эффективности медикаментозного лечения в стадии В, несмотря на 2 опубликованные проспективные рандомизированные клинические исследования, которые оценивали эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACEI) в этой стадии.[6, 7] В этих исследованиях, хотя явного положительного эффекта ACEI не было найдено, средний период, свободный от симптомов CHF у собак в стадии заболевания В2 составлял приблизительно 27 месяцев (800 дней).

 

Эффективность пимобендана у собак в стадии заболевания В2 ранее не оценивалась. Механизм действия пимобендана включает комбинацию положительной инотропной функции и сбалансированной вазодилятации, вызванной сенсибилизацией к кальцию и фосфодиэстеразной ингибицией .[8] В четырех предудущих исследованиях ,одно из которых оценивало собак с дилятационной кардиомиопатией и 3 оценивали собак с С  стадией митрального эндокардиоза, продемонстрировано, что использование пимобендана ассоциировано с уменьшением размера сердца.[9-12] Уменьшение размера сердца может быть также полезно для собак со стадией B2  митральномго эндокардиоза, обеспечивая условия для поддержки адекватной системной перфузии.

Также как подтверждение эффективности лечения, мультивариативный анализ подтвердил прогностическую значимость абсолютного размера сердца по отношению к началу CHF, как сообщалось ранее.[22, 23] Два различных эхокардиографических показателя размера сердца, LA/Aoи LVIDDN, были сильно и независимо ассоциированы с временем до первичной конечной точки в окончательной пояснительной многофакторной модели.

Двумя другими, не связанными с лечением показателями, оставшимися в модели были увеличенная FS% и сниженный аппетит. Увеличенная фракция сократимости может, в этой ситуации, представлять собой суррогатный способ измерения тяжести митральной регургитации с более большим общим ударным обьемом левого желудочка, ассоциированным с более тяжелой регургитацией.  Значимый эффект сниженного аппетита сохранялся в финальной модели, несмотря на относительно низкое количество собак с этим отклонением. Это поддерживает ранее описанную негативную прогностическую значимость сниженного аппетита у собак с митральным эндокардиозом .[24]

 

В нашем исследовании увеличенное VHS, сниженное артериальное систолическое давление крови и более высокая частота сокращений сердца были независимо ассоциированы с более плохим исходом, хотя сниженный аппетит не был найден значимым в этой модели. Тот факт, что аппетит не был включен в обе финальные модели наводит на мысль о том, что эффект этого показателя нестабильный, когда другие показатели рассматриваются в тоже самое время. Хотя более (хотя и в пределах нормы) низкое артериальное давление крови ранее описано у собак с тяжелым  митральным эндокардиозом , при сравнении собак со слабо или умеренно тяжелой формой заболевания,[25, 26]  это первое исследование, которое продемонстрировало более плохой исход, ассоциированный с более низким артериальным давлением крови, несмотря на то, что ни одна собака из включенных в исследование не рассматривалась клинически гипотензивной. Рентгенографически очевидная кардиомегалия и увеличенная частота сердечных сокращений ранее сообщались в качестве прогностических маркеров более плохого исхода.[6, 7]

 

EPIC – исследование имеет несколько заметных преимуществ. Оно является наиболее крупным проспективным рандомизированным клиническим исследованием в сердечнососудистой медицине мелких домашних животных. Оно сравнимо по размеру со среднего размера исследованиями у человеческих пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями,  по этой причине с 360 включенными в него пациентами оно будет попадать в интерквартильную щироту схожих исследований у человеческих пациентов.[27]

Длительное  оральное назначение пимобендана у собак с эхокардиографическими и рентгенографическими доказательствами кардиомегалии, вторичной к митральному эндокардиозу, в отсутствие одновременного назначения сердечнососудистых препаратов, приводит к удлинению доклинического периода, безопасно и хорошо переносится. Среднее время до появления симптомов CHF или смерти, вызванной этим заболеванием, увеличивалось приблизительно на 15 месяцев и риск появления симптомов CHF или смерти снижался примерно на одну треть; большая часть наблюдаемой пользы состояла в задержке начала появления симптомов CHF. Эта значительная степень удлинения доклинического периода является клинически значимой и важна для ветеринаров и владельцев собак, страдающих   от этого заболевания.