Препараты из расторопши: обзор возможностей лечения заболеваний печени у собак и кошек

Фото из журнала  Clinician’s Brief

Volume 27, Issue 1, , January/February 2013

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Экстракты расторопши используются для «укрепления печени» в течение столетий. В последние годы силибинин, активный ингредиент экстракта расторопши исследовался in vitro и  in vivo,чтобы оценить его полезные эффекты при заболеваниях печени. Силибинин увеличивает концентрации антиоксидантов и улучшает исход при заболеваниях печени, возникающих вследствие оксидантных поражений. Лечение силибинином ассоциировано с защитой от гепатических токсинов, а также приводит к снижению воспаления и фиброза печени. В настоящее время доступна ограниченная информация относительно использования силибинина в ветериринарной медицине. Оправданы будушие исследования для оценки дозы, кинетики и оценки эффектов лечения у домашних животных.

 

Silybum marianum,    или расторопша, часто используется в лечении человека и животных с повреждениями печени. Собщается, что до 1/3 людей используют препараты из расторопши для поддержки лечения при хронических вирусных гепатитов, а другие сообщения, основанные на клинических исследованиях, говорят о том, что использование пациентами с хроническими заболеваниями печени даже выше.

 

Экстракты из семян расторопши используются в течение столетий для защиты печени. Во всем мире исследователи продолжают демонстрировать интерес к препаратам из расторопши как потенциальному лечению различных заболеваний, о чем свидетельствует свыше 12 000 научных публикаций, связанных с расторопшей. в течение последних 10 лет. Этот обзор ограничивается первично гепатопротекторными   эффектами расторопши .

Возможна путаница в номенклатуре препаратов из расторопши, поскольку    составы со схожими составами могут иметь разные названия.   Силимарин является стандартизированным экстрактом из плодов и семян расторопши, содержащим по меньшей мере 7 флавонолигнанов ( включая силибинин, изосилибинин, силикристин, изосиликристин и силидианин) и 1 флавоноид (таксифолин).Силибинин преобладает в составе силимарина, составляя 50-70%. Силибинин, называющийся силибин, существует в виде смеси 1:1 двух диастереоизометрических составных, силибин А и силибин В. Изосилибинин является также диастереоизометрическим составным . Силибинин не только является преобладающим ингредиентом силимарина, но также рассматривается как первично активный ингредиент. По этой причине, в смесях,содержащих ингредиенты из расторопши, указывается содержание силибинина. Препараты расторопши для внутривенного введения, такие как те, которые лицензированы для использования при отравлении Amanita,содержат только диастереоизометрические флавонолигнаны силибинина.

Экстракты расторопши имеют низкую биодоступность, когда назначаются перорально у большинства видов животных и, после абсорбции, первично коньюгируют при помоши глюкуронидации и экскретируются в желчь и мочу в минимальной фазе первичного метаболизма. Показано, что силибинин глюкуронизируетя в 3 фенольных  OH группах в позициях 28,31 и 32 in vitro при помощи глюкуронилтрансферазы печени баранов. Экстенсивная коньюгация и билиарная экскреция приводит к короткому периоду полураспада и низкой системной экспозиции. В первичной фазе метаболизма глюкуронид транспортируется потоком желчи в кишечный тракт, где подвергается расщеплению бактериальными β-глюкуронидазами, восстанавливая первоначальую форму силибинина и способствуя энтерогепатичесой циркуляции. Из-за темпа метаболизма и экскреции, концентрации силибинина в желчи приблизительно в 100 раз выше, чем сывороточные концентрации. Минимальная in vitro ингибиция CYP3A4 и  CYP2C9 не означает  значимое in vivo снижение специфического лекарственного метаболизма и  о клинических взаимодействиях  не сообщалось. Несмотря на недосточное взаимодействие, многие авторы разумно предлагают осторожность при назначении высоких доз силибинина больным пациентам, получающим несколько медикаментов.

 

Силибинин является относительно нерастворимым в воде и не абсорбируется легко из кишечника. Биодоступность может быть улучшена комбинированием экстрактов расторопши с растворяющими субстанциями. Комплекс с фосфатидилхолином увеличивает оральную биодоступность силибинина у здоровых людей и у пациентов с циррозом печени. Исследование системных плазматических концентраций позволяет оценить желудочнокишечную абсорбцию препарата. Коммерчески доступные препараты из расторопши высоковариабельны по содержанию, растворимости и биодоступности, делая важным выполенение фармакокинетического тестирования препаратов у интересующих видов до клннического использования. Силибинин не накапливается в плазме при 8 часовом интервале между дозами при длительном использовании у людей с нецирротическим хроническим гепатитом.

 

Воздействие препарата увеличивается в 3-5 раз у людей с заболеваниями печени, с более высокими концентрациями, наблюдаемыми при неалкогольной  жировой  патологии  печени и циррозе. Увеличение воздействия препарата, вызванное заболеванием печени, можно отнести к сниженной фазе II коньюгации и к переносчикам протеинов. Хотя силибинин показывает линейную фармакокинетику, когда назначается людям с нормальной функцией печени,отмечена нелинейная фармакокинетика, когда более высокие дозы задаются пациентам с гепатитами. Энтеропатогенная циркуляция и результирующие печеночные и кишечные концентрации могут способствовать этому феномену. Нелинейная фармакокинетика наблюдаемая  при использовании более высоких доз у людей с заболеваниями печени, может, отчасти противодействовать низкой биодоступности и улучшить терапевтические результаты в этой целевой популяции.

 

Фармакокинетические исследования, выполненные у собак зеркальны исследованиям у людей, демонстрирующих улучшенную биодоступность комлекса силибинина с фосфатидилхолином. в сравнении со стандартными экстрактами расторопши. Размещение силимарина в пеллетах с жидкостью и силибинина в  натрия холат/фосфолипид –смешанных мицеллах приводило к схожему увеличению абсорбции силибинина у собак.    

       

Различия в характеристиках метаболизма печени кошек делают затруднительным экстраполирование фармакокинетики между кошками и другими видами. Фармакокинетика комплекса силибинина с фосфатидилхолином  установлена недавно у кошек. Пероральная биодоступность увеличивается примерно на 7% у кошек, отчасти  вследствие ограниченной глюкуронидационной способности у этого вида. Фармакокинетика силибинина остается в большой степени неизвестной у крупных травоядных.Хотя плазматические фармакокинетичекие исследования не проводились у молочных коров, силибинин не выявляется в молоке от коров, получавших экстракт расторопши. Комплекс силибинина с фосфатидилхолином для применения у животных доступен в продаже

Хотя экстракты расторопши используются в течение столетий   для "укрепления печени", только недавно механизм защиты печени стал лучше понятен. Силибинин является препаратом с множественными функциями и целями  (Табл 1). Наиболее известным механизмом действия является антиоксидантная активность с нейтрализацией свободных радикалов и иигибиция липидной пероксидации.Повреждения печени длительно связывали с окислительными повреждениями.. Силибинин наиболее эффективен в нейтрализации свободных низкомолекулярных радикалов, таких как гидроксильные радикалы.Показано ,что силибинин защищает против оксидантного повреждения invitro в периферической крови, гепатоцитах и в различных других тканях тела. In vivo исследоваия показали, что силибинин защищает против оксидантного повреждения в различных тканях тела. Крысы, получавшие силибинин, показали тканеспецифичное увеличение содержания глютатиона, первично в тканях печени и кишечника. Исследователи также выявили увеличение содержания GSH в кошачьих гранулоцитах после 5 дней потребления силибинина. При лечении силибинииом клетки более резистентины к клеточному лизису вследствие окисляющих агентов.

Противовоспалительные эффекты силибинина шире чем ингибиция реактивных кислородзависимых механизмов. Многие противоспалительные свойства силибинина вызваны ядерными ДНК/РНК-обусловленными эффектами .через супрессию NF-κB транслокации и связывания. Силибинин супрессирует α фактор опухолевого некроза(TNF), TNFрецептор 1 и TNFрецептор1- ассоциированную апоптоз-лигандную экспрессию, также как ассоциированный гепатический апоптоз и    увеличение активности ферментов печени у мышей, получавших лечение с fumonisin.Показано также, что силибинин значительно ингибирует TNF и интерлейкин 4 экспрессию в модели острого гепатита у мышей. Силибинин выраженно ингибирует 5-липооксигеназный путь и формирование лейкотриенов в клетках Купфера invitro.Вторично к стимуляции липополисахаридов (LPS), силибинин ингибирует индуцибельную синтазу оксида азота invitro. Множественные invitro исследования стеллатных клеток и гепатоцитов продемонстрировали снижение в моноцитах хемоаттрактантного протеина 1 вторично к стимуляции интерлейкина (IL) 1β. IL-1β и простагландин Е2 снижались invivo при назначении силибинина, который также улучшал выживание при моделировании у мышей сепсиса, вызванного LPS. Вдобавок, недавние доказательства говорят о том, что силибинин ингибирует адгезионную молекулярную экспрессию селектина, необходимую для миграции лейкоцитов.

 

Показано, что силибинин имеет антифибротический эффект в печени. Центральным для начала фиброза печения является конверсия стеллатных клеток печени в миофибробласты, этот процесс ограничивается силибинином путем прерывания клеточных сигналов.Силибинин снижает синтез ДНК стеллатных клеток, пролиферацию и и миграцию их. Силибинин также ограничивает продукцию  фиброзной ткани. При моделировании повреждений печени на крысах силибинин, назначенный перорально снижал концентрацию коллагена в печени до 55%. Силибинин также снижал коллаген, проколлаген III, проколлаген α1, профиброгенную экспрессию РНК на 30% у крыс с билиарной обструкцией.В исследовании, когда этанол и силибинин назначался бабуинам в течение периода 3 лет, концентрации гепатического коллагена типа I, проколлагена РНК и частота встречаемости алкоголь-индуцированных печеночного фиброза и цирроза были ниже,чем в контрольной группе. Экстракты расторопши снижали вызывали снижение маркеров воспаления и фиброза, когда использовались в комбинации с празиквантелом в invivo модели шистосомального фиброза печени.

 

Гепатопротекторные эффекты силибинина при заболеваниях печени могут быть отнесены к механизмам увеличения синтеза протеина.В invivo исследовании, силибинин дифференцированно увеличивал синтез ДНК у крыс с частичной резекцией печени, но не у крыс в контрольной группе здоровых животных или у крыс с опухолями печени. Синтез протеина необходим для регенерации печени и восстановления после токсического и воспалительного повреждений. Другим гепатопротекторным эффектом силибинина является предотвращение эстроген- и тауролитохолат- индуцированного холестаза путем регуляции насоса, удаляющего желчные соли. Транспорт желчи через мембраны канальцев является ограничивающим скорость шагом в движении желчи и силибинин может быть полезным при некоторых формах приобретенного гепатоцеллюлярного холестаза. Назначение силибинина приводит к дозозависимому увеличению потока желчи (холерезис) первично, вследствие стимуляции темпа синтеза желчных солей invivo у крыс.

В человеческой медицине были выполнены несколько клинических исследований с целью оценки токсичности и эффективности лечения силибинином при заболеваниях печени. Исследования продемонстрировали ,что у человека и животных токсичность силибинина низкая. В двухлетнем исследовании токсичности у здоровых крыс и мышей, животные потреблявшие силибинин имели значительно меньшую заболеваемость инфильтрации печени воспалительными клетками, гиперплазии желчных протоков и спонтанной гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы.У людей, получавших силибинин, наблюдались головная боль и зуд, и реже диарея и тошнота.Общий процент частоты побочных эффектов, сообщенный в мета-анализе клинических исследований был 2.36% при лечении силибинином, против 5,05% в группе плацебо.Не было отмечено смертей или развития жизнеугрожающих состояний. Слабительный эффект силибинина в более высоких дозах может быть отнесен к наполнителю или увеличенной секреции желчи. Это подразумевает, что увеличение дозы может, в свою очередь, увеличить риск побочных эффектов. Исследования по применению более высоких доз не были выполнены у здоровых людей; поэтому, ассоциированные побочные эффекты могут быть связаны с первичным заболеванием.

---

 

 

Существуют убедительные доказательства, поддерживающие эффективность применения силибинина при интоксикациях печени. Лечеиие силибинином снижает уровень смертности примерно на 50% у людей, страдающих от отравления Amanita phalloides (бледная поганка), в сравнении с людьми, не получившими лечение силибинином. Силибинин также защищает от интоксикации Amanita при назначении собакам в эксперименте. У собак, силибинин ограничивает изменения биохимических и коагуляционных параметров, снижает степень гепатического геморрагического некроза и предотвращает смерть. В дополнение к ограничению окислительных процессов, силибинин предотвращает транспорт токсина фаллоидина в гепатоциты путем конкурентного ингибирования гепатоцито-специфичных OATP2 переносчиков.Силибинин также ингибирует проникновение в гепатоциты других токсинов с помощью полипептидов мембраны, связывающих желчные соли. В 2 сообщениях, лечение силибинином улучшало функцию печени у рабочих, подвергавшихся   воздействию гепатотоксичных промышленных растворителей.

 

Показано, что лечение силибинином предотвращало увеличение активности печеночных ферментов и другие токсические изменения у крыс, получавших четыреххлористый углерод, ацетамифен и мышьяк. Силибинин также предотвращал железоиндуцированную гепатотоксичность у крыс. Профилактическое использование силибинина также может защитить от ятрогенных токсинов. В исследовании, оценивающем лечение силибинином, комбинированное с гепатотоксичным противотуберкулезным препаратом, активность ферментов печени значительно снижалась. Показано также, что силибинин защищал от радиационных повреждений печени и увеличения ферментной активности печени, также как от повреждений печени, вызванных доксорубицином.

 

 

Силибинин в настоящее время рекомендуется для использования при алкогольных повреждениях печени. Этанол вызывает формирование свободных радикалов различными путями. Приводя к стеатогепатитам и циррозу при хроническом использовании. У пациентов с алкогольным повреждением печени, получавших в течение 6 месяцев лечение силибинином улучшилась клеточная супероксид дисмутазная активость и сывороточная глютатион пероксидазная активность. В одном invitro исследовании, выполненном с использованием гепатоцитов человека, силибинин полностью предотвращал этанол- индуцированный выпуск лактат дегидрогеназы. Двойные-слепые плацебо- контролируемые исследования продемонстрировали значительное снижение или нормализацию активности печеночных ферментов при алкогольных заболеваниях печени, также как улучшение симптомов анорексии, тошноты и астении. Улучшение гистологических оценок гепатической патологии также наблюдалось у этих пациентов. Недавний Кохран мета-анализ показал, что хотя производные экстракта расторопши могут повлиять на исходы у пациентов с алкогольными поражениями печени, необходимы дополнительные рандомизированные клинические исследования.

 

Силибинин часто рекомендуется для использования при вирусных гепатитах. Хотя силибинин не имеет известных прямых супрессивных эффектов на вирусную репликацию, его используют с целью ингибиции воспаления и цитотоксических эффектов, вторичных к вирусной инфекции. У пациентов с хроническими гепатитами, силибинин снижает трансаминазную активность,вызванную гепатическим повреждением и снижает сывороточную малондиальдегидную концентрацию, маркер окислительного повреждения.Силибинин хорошо переносится у людей с хроническим гепатитом С. Использование силибинина у этих пациентов ассоциируется с лучшим качество жизни и ослаблением симптоматики.

 

Неалкогольное жировое поражение печени встречается вследствие метаболического стресса или может сопутствовать первичному гепатиту, способствуя прогрессированию воспалительного заболевания в фиброз. В invivo моделях неалкогольного жирового поражения печени, поддержка силибинином ограничивала гепатическое истощение глютатиона и продукцию перекиси водорода, предотвращая гепатическую митохондриальную дисфункцию, снижая активность печеночных ферментов и улучшая гистологическую картину печени. Использование силибинина прошло клинические испытания в этой популяции пациентов. Недавние исследования продемонстрировали улучшение активности печеночных ферментов и гистологисеской картины печени у пациентов с неалкогольными жировыми поражениями печени после лечения силибинином. В этой популяции силибинин также снижал количество С- реактивного белка, воспалительных цитокинов, показателей фиброза печении степень ожирения печени, оцененную при ультразвуковом исследовании.

 

Когда силибинин назначался молочных коровам в околородовой период (когда субклинические жировые поражения печени встречаются часто) эффекты включали улучшение лактации и улучшение кондиции тела. Хотя биопсия печени подтвердила жировые изменения в печени как в группе, леченной силибинином, так и в контрольной группе, распределение гистопатологических изменений в пределах лобул различалось. В группе коров, леченных силибинином, только гепатоциты вблизи центральной вены были постоянно повреждены, в то время как в контрольной группе коров гепатоциты в пределах всей лобулы содержали цитоплазматические вакуоли.

 

 

Цирроз печени является частым конечным результатом продвинутых стадий алкогольного поражения печени и вирусных гепатитов. Ремоделирование печеночной архитектуры, вторичное к фиброзу, может приводит к печеночной недостаточности,портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии. После появления цирроза лечение, направленное на причину заболевания имеет ограниченную эффективность. Использование силибинина при циррозах печени приводит к улучшению антиоксидантного статуса, цитопротекции, обратному развитию фиброза и регенерации. Документировано дозозависимое сниижение активности ферментов печени при лечении силибинином.

 

В плацебо- контролируемом исследовании пациенты с циррозом, получавшие силибинин, имели более высокие общие концентрации глютатиона и одновременное снижение N-конечного пропептида коллагена III типа, биомаркера фиброза печени. Сниженные уровни смертности были документированы при использовании силибинина в рандомизированном конролируемом исследовании, выполненном у пациентов с циррозом .Общая смертность снижалась на 4,4% и смертность от заболеваний печени снижалась на 7,3% у пациентов с циррозом.

 

Частота встречаемости осложнений, таких как гепатоцеллюлярная карцинома, кровотечение из верхних отделов пищеварительного тракта и сахарный диабет, также были ниже у пациентов, которых лечили силибинином. Был проведен мета-анализ клинических исследований, оценивающих доказательства пользы силибинина у людей с заболеваниями печени, который специфически оценивал смертность, обусловленную заболеванием печени. Смертность, вызванная заболеваниями печени, оценивалась во всех исследованиях и составляла 10% при использовании силибинина против 17,3% в группе плацебо. Это снижение смертности, обусловленной заболеваниями печени было значимым (P = .01). Вдобавок, меньшее число пациентов были госпитализированы в связи с циррозом, с 10% госпитализированными на фоне лечения силибинином против 16,9% в группе плацебо (P = .086). Частота встречаемости осложнений, таких как гепатоцеллюлярная карцинома, кровотечение из верхних отделов пищеварительного тракта и сахарный диабет также были ниже у пациентов, лечившихся силибинином.

 

Рандомизированные клинические испытания не были выполнены у клинически страдающих животных с заболеваниями печени. Исследования оценки назначения си либинина до настоящего времени были выполнены у собак, кошек и коров.Однако, много информации было получено от предварительных исследований на животных моделях и адаптировано из них и клинических исследований у человека. Несмотря на доказательства пользы его использования, силибинин рассматривается не  как препарат для монолечения, а как дополнительный препарат, показанный при разнообразных острых и хронических заболеваниях, нарушающих функцию печени. Имеется ограниченная информация об особенностях силибинина и его фармакодинамике, как у мелких домашних животных, так и у крупных травоядных животных.Дополнительные исследования фармакокинетики и фармакодинамики у здоровых животных, при использовании агента с потенциально терапевтическим потенциалом при заболевании, являются первым шагом до начала научно обоснованного применения.