Оценка леветирацетама как дополнительного препарата при лечении рефрактерной эпилепсии собак: рандомизированное, плацебо контролируемое перекрестное исследование

March-April 2012

Перевод с англ.: ветеринар - невролог/кардиолог Васильев

Обоснование: Эпилепсия является частым неврологическим заболеванием у собак, поражая 0,5-5% всех собак, обследованных в ветеринарных консультационных клиниках. Основным способом лечения является прием противосудорожных препаратов, из которых наиболее часто назначаются фенобарбитал и калия бромид. Однако, приблизительно 20-30% собак с эпилепсией не имеют удовлетворительного контроля припадков или имеют реакции непереносимости назначенных препаратов. В последние 20 лет в человеческой медицине используется множество противосудорожных препаратов и некоторые из них используются в ветеринарной медицине в попытке улучшить эффективность лечения собак с плохо контролирумой эпилепсией.

Несколько исследований оценивало фармакокинетические особенности леветирацетама у здоровых собак, при назначении его орально, внутримышечно или внутривенно. Однако, сообщения об эффективности препарата у собак с эпилепсией ограничены 2 открытыми исследованиями. Вдобавок, терапевтические дозы не установлены для собак. Доза 20 мг/кг каждые 8 часов рекомендуется на основании исследований эпилепсии на грызунах и фармакокинетических исследований у здоровых собак, для которых была установлена доза, необходимая для получения плазменных концентраций, схожих с клинически релевантными плазматическими концентрациями у человека.

 

Целью этого рандомизированного, контролируемого клинического исследования было обьективно оценить эффективность и безопасность леветирацетама как дополнительной терапии у собак с плохо контролируемой эпилепсией.

 

Животные:  34 домашние собаки с идиопатической эпилепсией

 

Методы: рандомизированное слепое исследование, включающее собак, резистентных с фенобарбиталу и бромидам. Собаки получали леветирацетам (20 мг/кг перорально каждые 8 часов) или плацебо в течение 16 недель, и затем после четырехнедельного отсутствия эффективности лечения лечение в группах перекрестно менялось на альтернативное в течение 16 недель. Владельцы фиксировали частоту припадков и побочные эффекты. Биохимический и общий анализы крови , анализы мочи и содержание в крови противосудорожного препарата оценивались в установленные интервалы времени.

 

Результаты: двадцать две собаки (65%) завершили исследование. Еженедельная частота припадков в течение первого периода лечения значительно снижалась во время применения леветирацетама относительно базового уровня ( 1,9±1,9 к 1,1 ±1,3, Р=0,015). Снижение частоты припадков при применении леветирацетама не было значимым, когда сравнивалось с плацебо (1,1±1,3 против 1,5 ±1,7 , Р=0,310). Наиболее частым побочными эффектом была атаксия, с отсутствием разницы в частоте встречаемости между применением леветирацетама и плацебо (45 против 18%, Р=0,090). Изменений в лабораторных параметрах не было установлено; владельцы сообщали об улучшении качества жизни (QOL) при назначении левотирацетама в сравнении с плацебо ( QOL 32,7±4,3 против 29,4±4,5, Р=0,028).

Целью настоящего исследования было оценить леветирацетам в качестве препарата для лечения резистентной эпилепсии у собак. Результаты этого исследования недостаточны, для того чтобы показать эффективность леветирацетама в сравнении с плацебо при назначении его в качестве дополнительной терапии у собак с рефрактерной эпилепсией. Хотя леветирацетам вероятно эффективен относительно базового уровня, значительной разницы не было выявлено при сравнении частоты припадков в течение периода лечения леветирацетамом, в сравнении с плацебо.

 

В настоящее время в ветеринарной медицине не имеется, основанного на доказательствах, единого мнения относительно оптимального подхода к лечению собак с рефрактерной эпилепсией. Далее, рекомендации по лечению часто основываются на клиническом опыте и результатах открытых исследований. Два ранее опубликованных открытых исследования по использованию леветирацетама, как дополнительной терапии при рефрактерной эпилепсии у собак, сообщали о положительном эффекте лечения, в сравнении с базовым уровнем. В одном исследовании, включавшим 14 собак, сообщалось о 77% снижении частоты припадков в период лечениям леветирацетамом, в сравнении с базовым уровнем, а 57% собак были классифицированы как ответившие на лечение. Во втором исследовании из 15 собак, было сообщено об общем снижении частоты припадков на 54%, в сравнении с базовым уровнем у собак, получавших лечение леветирацетамом.

 

Данные этих открытых исследований говорят о том, что назначение леветирацетама  эффективно для контроля припадков при рефрактерной эпилепсии у собак, что не согласуется с результатами настоящего плацебоконтролируемого исследования. Открытые обсервационные исследования лечения эпилепсии у человека часто показывают более высокую эффективность в   сравнении с рандомизированными контролируемыми   исследованями, что продемонстрировано с леветирацетамом.   В случае с открытыми исследованиями, присутствует потенциальная двусмысленность, также как потенциальная потеря обьективности исследователем и пациентом в таких исследованиях. Далее, ранее проведенные исследования, оценивающие эффективность леветирацетама при эпилепсии собак, не были рассчитаны на подсчет эффекта плацебо и следовательно, эффективность в этих исследованиях вероятно была переоценена, основываясь на удивительно большом плацебо эффекте, демонстрируемом в настоящем исследовании.

 

Значительное увеличение качества жизни было выявлено в течение периода лечения леветирацетамом в сравнении с плацебо. Не имеется доступной информации относительно терапевтических доз у собак. Однако, если использовать референсные данные у человека, необходима минимальная сывороточная концентрация 5 нг/мл, чтобы достичь контроля припадков у собак; интересно, что 38% собак в настоящем исследовании имели концентрации в одной или более пробах, которые можно рассматривать как субтерапевтические. Все эти собаки одновременно получали другие антиэпилептические препараты, из них фенобарбитал назначался чаще других. Исследования у человека показали, что одновременное назначение противоэпилептических препаратов, которые изменяют метаболизм цитохрома Р450, таких как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, может изменять распределение леветирацетама. Недавно продемонстрировано, что назначение фенобарбитала значительно изменяет фармакокинетику леветирацетама у здоровых собак. Эти данные наводят на мысль, что стандартные рекомендуемые дозы 20 мг/кг каждые 8 часов могут быть недостаточно эффективными для поддержания необходимых сывороточных концентраций при назначении леветирацетама вместе с фенобарбиталом.

 

Заключение и клиническая значимость: дополнительная терапия леветирацетамом, по видимому, безопасна для собак с эпилепсией. Эффективность леветирацетама в сравнении с плацебо не была продемонстрирована, хотя сила исследования была ограничена. Обоснованы дальнейшие исследования леветирацетама, как препарата для лечения эпилепсии собак.